Адреногенитальный синдром муковисцидоз

Адреногенитальный синдром муковисцидоз

Заболевание впервые описано в 1938 г. американским патологоанатомом Д. Андерсон как кистозный фиброз поджелудочной железы. Термин кистозный фиброз до настоящего времени широко используется в англоязычной литературе. В нашей стране принято называть это заболевание муковисцидозом (MB). Муковисиидоз занимает первое место по распространенности в группе аутосомно-рецессивных наследственных болезней и встречается в среднем с частотой 1:6000 новорожденных. Ген MB картирован в длинном плече 7 хромосомы (7q31.2) и содержит 24 экзона. Основной тип мутаций — короткие делеции и однонуклеотидные замены. От 50 до 70% всех мутаций приходится на долю делеции трех нуклеотидов в 10-ом экзоне гена (de1F508), приводящей к отсутствию аминокислоты фенилаланина в 508 положении полипептидной цепи. К настоящему времени идентифицировано более 800 патологических мутаций, обусловливающих MB, причем существенный процент больных являются компаундами по двум различным мутациям.

Белковый продукт гена, обозначаемый как «муковисцидозный трансмембранный регулятор проводимости» (МТРП), содержит 1480 аминокислот, экспрессируется на апикальной части экзокринных желез и обеспечивает нормальное функционирование хлорного канала, через который осуществляется транспорт ионов хлора и натрия через клеточную мембрану. Механизм действия хлорного канала представляется следующим образом. Для активации канала необходимо осуществить гидролиз АТР в структуре определенных доменов белка с помощью сАТР-зависимой протеи нкиназы. Освобождающаяся при этом энергия идет на конформационные изменения белка, в результате которых активируется центральный R-белковый домен, который и выполняет роль шунта, регулирующего процесс открытия или закрытия канала. Необходимо отметить, что только 50% всего экспрессируемого белка находится на апикальной части мембраны эпителиальных клеток, тогда как остальной белок локализован в цитоплазме или в мембране эндоплазматического ретикулума.

Основной патогенетический механизм болезни — увеличение вязкости секрета, выделяемого слизеобразующими железами бронхов, кишечника, поджелудочной железы, семенников и придаточных пазух носа, что приводит к их закупорке, В результате нарушается процесс естественного очищения бронхов, в них активно размножается патогенная флора, т.е. развивается воспаление. Воспаление в свою очередь приводит к отеку слизистой бронхов и увеличению продукции вязкого секрета, Таким образом, запускается порочный круг патогенеза. В патогенетическом механизме расстройства желудочно-кишечного тракта важную роль играют изменение водно-электролитного компонента панкреатического сока, его сгущение и затруднение выделения в просвет кишечника. Это, с одной стороны, приводит к нарушению формирования каловых масс и кишечной непроходимости, а с другой — к фиброзно-кистозному изменению ткани поджелудочной железы.

В ряде случаев возникновение кишечной непроходимости наблюдается в первые дни жизни ребенка, когда в результате панкреатической ахилии и дисфункции желез тонкого кишечника прекращается отхождение газов и мекония. В зависимости от типа мутаций и их локализации функции белкового продукта гена могут быть нарушены полностью или частично. Это приводит к различиям в характере клинических проявлений и течении заболевания.

Выделяют три основных клинических формы муковисцидозе: 1) легочную (15-20% случаев); 2) кишечную форму (10%); 3) смешанную, протекающую с сочетанным поражением легких и кишечника (75%—80%), Наряду с этим, в 1—4% случаях наблюдаются абортивные и стертые формы заболевания. Одной из таких форм может быть азооспермия и врожденный дефект семявыносящих протоков, который наблюдается при наличии ряда точковых мутаций в гене MB в гомозиготном состоянии. У таких больных патологические симптомы поражения бронхо-легочной системы и кишечного тракта могут быть выражены минимально.

В большинстве случаев первые клинические симптомы появляются на первом году жизни, а у ряда больных — впервые месяцы жизни. Чаще всего самым ранним клиническим признаком MB является кашель. Он носит приступообразный характер и не приводит к отделению мокроты. По мере течения болезни и присоединения воспалительного процесса, при кашле больной отхаркивает слизисто-гнойную, зловонную мокроту. У больного появляется одышка и сердечно-легочная недостаточность. В большинстве случаев поражение бронхов сопровождается нарушением функции кишечника (синдромом мальабсорбции, запорами, атрезией тонкого кишечника, выпадением прямой кишки) и поджелудочной железы (сахарный диабет, трудно поддающийся лечению). Часто у больных MB наблюдается задержка физического развития, снижение роста и уменьшение мышечной массы.

Диагностика муковисцидоза осуществляется на основании; 1) наличия клинических симптомов поражения бронхо-леточной системы, кишечных расстройств, дисфункции поджелудочной железы; 2) увеличения концентрации хлоридов в поте больного выше 60 ммоль/л; 3) обнаружения мутаций в гене МТРП.

Безусловно, обилие патологических аллелей гена делает экономически нецелесообразным исследование всего спектра мутаций у больных муковисцидозом. С другой стороны, при муковисцидозе показана некоторая зависимость тяжести заболевания от типа мутации. Обнаружены мутации, приводящие к тяжелой форме муковисцидоза, и мутации, обусловливающие более мягкое течение заболевания и мало влияющие на секреторную активность поджелудочной железы. Поэтому, в какой-то мере, детекция мутаций дает возможность прогнозирования течения болезни и помогает правильно выбрать тактику лечения. В большинстве лабораторий при ДНК-диагностике проводится исследование шести основных мутаций, которые позволяют диагностировать около 80% всех случаев заболевания.

При муковисцидозе возможна как прямая, так и косвенная ДНК-диагностика. Делеции и инсерции выявляют методом ПЦР с последующим анализом длины полученных фрагментов в полиакриламидном геле или анализом гетеродуплексов. Все мутации, создающие сайт рестрикции или приводящие к его исчезновению, выявляют с помощью амплификации области мутации, рестрикции продукта П ЦР соответствующей эндонуклеазой и последующим анализом электрофоретически разделенных фрагментов. Результаты прямой ДНК-диагностики мутаций в гене МТРП представлены на рисунке.

Косвенная диагностика проводится с использованием девяти полиморфных локусов, сцепленных с геном МТРП. Существенным недостатком метода является необходимость обследования больного ребенка, поскольку только таким способом можно определить, с каким маркерным аллелем каждого из родителей сцеплен мутантный ген.

Использованные источники: medicalplanet.su

СТАТЬИ ПО ТЕМЕ:

  Несахарный диабет в моче

  К чему приводит гипогликемия

Неонатальный скрининг заболеваний (фенилкетонурия, врожденный гипотиреоз, адреногенитальный синдром, муковисцидоз, галактоземия).

Неонатальный скрининг – обследование всех новорожденных детей на несколько наследственных заболеваний.

Цель: раннее выявление заболевания на доклинической стадии и организация лечения.

  1. Обследование проводится на заболевание ребенка, которое развивается постепенно и в манифестной фазе делает его инвалидом; при этом имеются проверенные методы предупреждения формирования патологического фенотипа;
  2. Тип наследования болезни и ее патогенез должны быть чѐтко установлены, а для семьи доступна медико-генетическая консультация;
  3. Методы скрининга, подтверждения диагноза и превентивного лечения должны быть доступны для практического здравоохранения;
  4. Ложно-положительные результаты методов скрининга должны быть редкими, ложно-отрицательные – исключены;
  5. Стоимость программ массового скрининга не должна превышать расходов на содержание и лечение детей, ставших инвалидами из-за данного заболевания (коэффициент «стоимость-эффективность» программ не должен превышать 1);
  6. Права семьи и самого ребенка, у которого по данным скрининга обнаружено наследственное (врожденное) заболевание, должны быть защищены (полная информация родителей о скрининг программе, право на отказ от включения их новорожденного в число обследуемых, конфиденциальность при подтверждении диагноза, сохранение врачебной тайны).

Обязательные элементы программы доклинической диагностики и массового скрининга:

— взятие биологического материала для исследования у новорожденных и доставка материала в диагностическую лабораторию (кровь из пяточки у ребенка должны взять на специальный тест-бланк на 4-е сутки жизни в роддоме, а в случае ранней выписки – на педиатрическом участке по месту жительства. У недоношенных детей анализ должны взять на 7-е сутки жизни; если роды произойдут вне родильного дома, необходимо без промедления обратиться в детскую поликлинику по месту жительства для проведения скрининга на 4-е сутки жизни ребенка)

— первичная лабораторная скрининг-диагностика

— уточняющая диагностика всех случаев с положительными результатами скрининга

— лечение больных и их диспансеризация с контролем и ходом лечения

— медико-генетическое консультирование семьи

Лабораторные методы массового скрининга:

1) Микробиологический метод Гатри,

2) Хроматография на бумаге или другом носителе (селикагель и др.),

3) Флуорометрический метод (более чувствительный), основанный на образовании флуоресцирующего комплекса фенилаланина с лейцил-аланином

4) Тандемная масс-спектрометрия(MS/MS),

5) Газовая хроматография с тандемной масс- спектрометрией(GC/MS)

Молекулярно-генетические методы диагностики наследственных болезней:

1) полимеразная цепная реакция (РСR)

3) флуоресцентная ДНК-гибридизация insitu (FISH-метод)

4) рекомбинантные ДНК

5) геномная гибридизация

6) генетические микрочип-технологии

2)Целиакия( глютеновая болезнь, глютеноваяэнтеропатия, нетропическая спру, болезнь Ги-Гертера-Гейбнера): Распространенность среди населения разных стран -0.02-0.33%. Убольных в 40-100 раз повышается риск развития гастроинтестинальной карциномы или лимфомы.

Хроническое генетически детерминированное заболевание непереносимостью глютена с развитием атрофии сл.об. тонкой кишки и связанного с ней синдрома мальабсорбции.

Химический состав белка злаков: альбумин, глобулин, проламин, глютенин. Пшеница – глиадин, Рожь- секалин, Ячмень – гордеин, Овес – авенин.

Патогенез: однозначного мнения до настоящего времени нет. Основные гипотезы: генетическая (доказана ассоциацией с HLADO2 ИHLADO8), ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ, Дипептидазная, Вирусная.

Ведущие симптомы: 1) Манифестация – через 1.5-2 месяца после введения злаков в питание (возможно — после ОРВИ, кишечной инфекции). Длительная (до 10 лет и более) самопроизвольная ремиссия. 2)Снижение аппетита, рвота, метеоризмы, увеличение живота. 3)Стул: полифекалия, частота 2-20 раз в сутки, кал зловонный, серого цвета, пенистый, с жирным блеском. У 110% — запоры, 17% — нормальный стул. 4) Истончение подкожно-жирового слоя, снижение мышечного тонуса, гипотрофия, дистрофия ногтей, волос.

Внекишечные симптомы: Низкорослость, Резистентная железо-, фолиево-, В12-дефицитная анемия, лейкоцитопения, тромбоцитопения, Геморрагический синдром, Нарушение обмена кальция (судороги, остеопороз, остеомаляция, мышечная гипотония, боли в суставах), Рецидивирующий афтозный стоматит, Задержка полового развития, Нарушение со стороны ЦНС (апатия, нарушение сна, утомляемость, аггрессивность).

1)Типичная – проявляется классическими симптомами мальабсорбции, 2) Атипичная – проявляется каким-либо одним симптомом (чаще внекишечным) при отсутствии прочих, 3) латентная (скрытая) – нет явных клинических проявлений, но повышен титр специфических антител.

Методы диагностики: клинические симптомы, лабораторная диагностика, эндоскопия, HLAтипирование, серологические тесты, биопсия.

Б/Х анализ крови при целиакии: общий белок снижен, альбумины снижен, холестерин снижен, натрий, калий, кальций, фосфор снижены, железо, магний, цинк снижены.

Б/Х анализ кала при целиакии: общие жирные кислоты повышены ++, свободные жирные кислоты +++, энтерокиназа- — .

Эндоскопические признаки: специфических эндоскопических признаков не существует. Отсутствие складок, кишка в виде трубки, поперечная исчерченность складок.

Чувствительность и специфичность определения в крови различных антител:

ЕМА (антитела к эндотелию соединительнотканной субстанции, окружающей гладкомышечные элементы собственной пластинки) – чувствительность 97% у детей значительно вальирует, специфичность 98%.

IgAAGA – чув-ть 52%, спец-ть81-94%

Ant-TG – чув-ть 90%?Ложноотрицателен у детей до 2 лет, 96% спец-ть.

HLAтипирование- (у пациентов с предрасположенным диагнозом, по сомнительным результатам гистологического исследования): HLADQ2 (95% больных), HLADQ8 (5%БОЛЬНЫХ), Необхоимо, но недостаточное условие для подтверждения цилиакии (обнаруживаются у 30 процентов здоровых лиц.)

Принцип терапии: 1)пОжизненнаябезглютеновая диета. 2)В периоде клинической манифестации – учет и коррекция водно-электролитных нарушений, степени гипотрофии, вторичная лактазная недостаточность, нарушение функции почек и сердечно-сосудистой системы. 3)В периоде ремиссии – лечение дефицитных состояний и сопутствующих соматических заболеваний: анемии, нарушение минерального обмена, дисбиотических нарушений кишечника.

Безглютеновые продукты: содержат глютена не более 20мг кг сухого вещества. Рис, гречиха, кукуруза. Картофель, соя, морковь, капуста, кабачок, тыква, яблоки, груши, бананы, ффруктовые соки, мясо птицы, рыба, маргарин, растительные масла, мед, варенье, джемы.

Этапная диета при целиакии:

Исключается пожизненно: мука, хлеб, выпечка, крупы и макаронные изделия из пшеницы, ржи, ячменя и овса. Исключается в период клинической манифестации: молоко, пресные смеси, бобовые, фрукты и овощи с губой клетчаткой, животные жиры, жилистые жирные сорта мяса. Ограничиваются в период клинической манифестации: кисломолочные продукты, творог, сметана, сыр, сливочное масло, сахар, фрукты, цельные фруктовые соки. Рекомендуются в период клинической манифестации: Смеси на основе гидролиза БКМ, соевые смеси, безглютеновые безмолочные каши, овощное, картофельное пюре, мясное, рыбное пюре, желток, растительное масло, печеное яблоко, бананы, соки, разбавленные водой. Рекомендуются в период стойкой ремиссии: безглютеновые заменители хлеба, крупы, мука и крахмалы, рисовые, кукурузные, гречневые, пшено, картофель, орехи, молоко и молочные продукты, все овощи и фрукты, яйца, мясные и рыбные блюда без муки, растительное и оливковое масло.

Продукты содержащие скрытый глютен: клбасы, сосиски, полуфабрикаты из измельченного мяса и рыбы, мясные и рыбные консервы, особенно в томатном соусе. Овощные и фруктовые консервы. Многие виды детских консервированных блюд, прикормка. Мороженое, йогурт, плавленный сыр, маргарин. Некоторые виды уксусов и салатных соусов, майонезов. Концентрированные сухие супы, бульонные кубики. Быстрорастворимый кофе, чай для быстрого приготовления. Многокомпонентные сухие приправы и пряности. Имитация морепродуктов – крабовые палочки. Карамель, соевые и шоколадные конфеты с начинкой, восточные сладости, повидло промышленного производства, пищевые добавки, квас, пиво.

Повторный осмотр, визиты: Всем пациентам нужно дать письменные инструкции о диете на протяжении всей жизни. У пациентов с хорошим эффектом от аглютеновой диеты – каждые 6-12 мес для оценки симтоматики, статуса питания и согласия продолжать диету, анализов крови. Важно осматривать пациентов в их стрессовых ситуациях (особенно во время беременности). ВОП должен знать о возможных осложнениях и направлять к специалисту при необходимости.

Что делать есои эффект от диеты слабый: убедиться что пациент соблюдает диету (или хочет ее собдюдать), подтверждение диагноза (институт гастроэнтерологии), исключить другие заболевания.

Использованные источники: lektsii.org

ВАС МОЖЕТ ЗАИНТЕРЕСОВАТЬ:

  Лечение гипогликемии рекомендации

  Приступ гипогликемии что делать

НЕОНАТАЛЬНЫЙ СКРИНИНГ. ВЗЯТИЕ КРОВИ ДЛЯ ИССЛЕДОВАНИЯ на ФЕНИЛКЕТОНУРИЮ, ГАЛАКТОЗЕМИЮ, МУКОВИСЦИДОЗ, АДРЕНОГЕНИТАЛЬНЫЙ СИНДРОМ и ГИПОТИРЕО3;

У3И — ДИАГНОСТИКА ВРОЖДЕННЫХ ПОРОКОВ

ОПРЕДЕЛЕНИЕ АЛЬФАФЕТОПРОТЕИНА.

I. МЕТОДЫ ПРЕНАТАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ

Альфа-фетопротеин — эмбриональный сывороточный бе­лок. Содержание его зависит от срока гестации, во втором триме­стре его концентрация увеличивается с каждой неделей на 19%.

1. Оптимальный срок беременности для забора анализа 16-20 недель.

2. Забор крови производят натощак.

3. В городе забор крови производят в Диагностическом центре с 8-10ч., кроме субботы, воскресенья. В районах области кровь берут натощак в ЦРБ, сыворотку необходимо доставить в течение первых суток в Диагно­стический центр в сосуде со льдом.

Оценка результатов:

1. Более высокие цифры характерны для анэнцефалии, спин­номозговой грыжи, гидроцефалии, микроцефалии, грыжи передней брюшной стенки, при внутриутробной гибели плода, низкой массе плода.

2. Снижение содержания альфа-фетопротеина наблюдается при синдроме Дауна, хромосомных заболеваниях, трисо­мии по 18 и 13 паре хромосом.

Примечание:

Чтобы избежать ложной диагностики, необходимо помнить, что более высокие цифры могут быть:

— у женщин с инсулинозависимой формой сахарного диабета,

— у плода мужского пола.

1. Первое исследование проводится в 16-26 недель. При этом уточняется:

— наличие выраженных ано­малий развития,

— только самые грубые пороки.

2. Второе исследование проводится в сроки 32-36 недель — вы­является до 40% пороков

— отсутствие, увеличение или уменьшение органа,

— неправильная структура органа.

Неонатальный скрининг – массовое обследование новорождённых, является одним эффективных способов выявления наиболее распространенных врождённых и наследственных заболеваний. С 2007 г. по национальному проекту «Здоровье» к обследованию на ФКУ и гипотиреоз добавили обследование на муковисцидоз, галактоземию и адреногенитальный синдром. Неонатальный скрининг начинается в родильном доме: у каждого новорождённого на 5-6 день производят забор капли крови на специальный тест-бланк. Если новорожденный был переведен на лечение в детскую больницу, то раньше этого срока, кровь должна быть взята на 5-6день по месту лечения. В случае обнаружения в крови маркёра заболевания родители с новорождённым ребёнком приглашаются в медико-генетическую консультацию для проведения повторного исследования крови с целью подтверждения диагноза и назначения лечения. Неонатальный скрининг позволяет обеспечить раннее выявление и своевременное лечение заболевания, остановить развитие его тяжелых проявлений (умственная отсталость, слепота, карликовость и др.), ведущих к инвалидизации.

Алгоритм действий:

1. Приготовить тест-бланк, одноразовый скарификатор, ватный шарик, спирт.

2. Обработать ватным шариком со спиртом область пятки или первого пальца стопы. Одноразовым скарификатором сделать прокол.

3. Выдавить пятно крови.

4. Пропитать бланки кровью нужно с одной стороны, на тест-бланке должно быть 4 пятна, диаметр их должен со­ответствовать напечатанным кружкам.

5. Образец крови высушивается на воздухе.

6. Посылается по почте в лабораторное отделение Диагнос­тического Центра по адресу: 644024, г. Омск, ул. Ильинская, 9.

7. На тест-бланке должна быть следующая информация:

— номер родильного дома,

— дата родов и дата забора крови.

8. Сделать отметку о взятии крови на ФКУ, гипотиреоз, муковисцидоз, галактоземию и адреногенитальный синдром в карте новорожденного и в обменной карте.

Использованные источники: studopedia.su

Статьи по теме