Муковисцидоз этиология и патогенез

Муковисцидоз — этиология, патогенез, патоморфология

Муковисцидоз (син.: кистозный фиброз поджелудочной железы, синдром Фанкони) представляет собой наследственное заболевание, передающееся по аутосомно-рецессивному типу, характеризующееся системным поражением экзокринных желез как слизеобразующих (респираторного тракта, кишечника, поджелудочной железы), так и серозных — слюнных, потовых, слезных.

Характерной чертой муковисцидоза является повышение вязкости секрета слизеобразующих желез, что применительно к бронхолегочной системе обусловливает нарушение очистительной функции бронхов и бронхиальной проходимости.

Передающиеся по наследству, или генетически детерминированные, заболевания легких, среди которых муковисцидоз встречается чаще всего, представляют собой одну из наиболее сложных и наименее изученных проблем современной пульмонологии.

Муковисцидоз и другие наследственные заболевания в большинстве случаев принимают за те или иные формы приобретенной легочной патологии, а иногда вообще не диагностируют. В результате этого меры вторичной профилактики и лечения оказываются запоздалыми, что пагубно отражается на исходе заболевания, способствуя сокращению продолжительности жизни больных. Наследственные болезни, вопреки сложившимся представлениям, не являются редкими. По данным разных авторов, такие больные составляют 5-35 % от общего числа в специализированных пульмонологических стационарах.

В литературе имеются сведения о 36 наследственных заболеваниях и патологических состояниях, при которых поражаются или могут поражаться легкие. Это так называемые хромосомные или генные болезни, в том числе связанные с нарушением обмена веществ (болезни накопления и другие энзимопатии), наследственные заболевания структурных белков, иммунной системы и т.д. В большинстве случаев патология носит системный характер, причем легкие не являются главным объектом поражения.

Наследственных заболеваний, имеющих достаточно отчетливые и характерные для данной нозологической формы патологические изменения в бронхолегочной системе, немного; основными из них являются муковисцидоз и дефицит а1-ингибитора протеаз.

Кроме того, терапевтам, пульмонологам, врачам общей практики необходимо иметь в виду, что они могут встретиться с изменениями в легких при некоторых других наследственных заболеваниях:

• синдроме Марфана — системном заболевании структурных белков, приводящем к формированию эмфиземы легких, деструктивным пневмониям;
• болезни (синдроме) Рандю-Ослера, в основе которого лежит наследственная неполноценность мезенхимальных тканей с формированием телеангиоэктазий;
• синдроме Черногубова-Элерса-Данлоса, связанном с молекулярным дефектом коллагена, способствующим развитию ранней эмфиземы, кист, абсцессов и бронхоэктазий;
• болезни Гирке — энзимопатии, характеризующейся отложением гликогена в различных органах и тканях.

В 1936 г. швейцарские педиатры G. Fanckoni, E. Uehlinger и C. Knauer впервые обратили внимание на своеобразное сочетание фиброзного поражения поджелудочной железы и распространенных бронхоэктазов у детей и высказали мнение о врожденном характере данного синдрома. До этого, начиная с 1813 г., было описано около десятка аналогичных наблюдений, авторы которых не сумели сделать решающих обобщений, к которым пришли G. Fanckoni с сотрудниками.

В связи с этим данный симптомокомплекс был назван синдромом или болезнью Фанкони. В 1943 г. S. Farber ввел второе название — «муковисцидоз» (от mucus — слизь и viscus — «птичий клей», т.е. вязкое вещество, которое получают из остролиста и используют для ловли мелких птиц). Этот термин характеризовал наиболее существенную патологоанатомическую находку — наличие вязкой слизи в выводных протоках экзокринных желез, главным образом поджелудочной и бронхиальных.

В развитых странах в последние годы отмечается рост числа больных муковисцидозом подросткового, юношеского возраста и взрослых, что свидетельствует о постепенной его трансформации из безусловно фатального заболевания детского возраста в хроническую патологию взрослых. Более того, ученые предполагают, что уже к 2010 г. он может стать и гериатрической проблемой.

В России у большей части больных муковисцидоз не диагностируется или диагностируется поздно, нередко в запущенной стадии заболевания. В нашей стране число выявленных больных муковисцидозом не превышает 1:100 000 населения, тогда как в индустриально развитых странах Европы — 7:100 000, а в США — 8:100 000; при этом число больных старше 18 лет в России составляет 7 %, в развитых странах Европы — 20 %, в США — 32 %.

Подобные цифры никак не могут быть объяснены только популяционными различиями, они явно свидетельствуют о плохом знании врачами этого заболевания и дефектах диагностики. В Российской Федерации больным с этим заболеванием часто выставляются другие легочные заболевания.

Между тем, муковисцидоз является важной медико-социальной проблемой, потому что с этим заболеванием связаны ранняя инвалидизация и смертность больных.

Этиология и генетические аспекты муковисцидоза

Причиной заболевания является мутация гена муковисцидозного трансмембранного регулятора (МВТР). Ген МВТР был выделен и локализован в 1989 г. Он содержит 27 экзонов, охватывает 25 0000 пар нуклеотидов и расположен в середине длинного плеча 7-й хромосомы. Каждый 20-й житель планеты является носителем дефектного гена.

Однако для развития заболевания необходимо получить дефектный ген от каждого их родителей. Другими словами, больной является либо гомозиготным по данной мутации, либо компаудом, когда мутации гена, полученные от обоих родителей, различаются. Экспрессию гена можно наблюдать в разных тканях, которые поражаются при муковисцидозе: легких, поджелудочной железе, слизистой носа, кишечнике.

На сегодняшний день выделено более 1 000 мутаций гена, ответственных за развитие симптомов муковисцидоза. Наиболее распространенной является мутация F508, которая встречается у 70-90 % больных муковисцидозом в западноевропейской и североамериканской популяциях, в российской популяции — у 53 %.

Мутация F508 возникла примерно 25-10 тыс. лет назад и характеризуется отсутствием аминокислоты фенилаланина в 508 положении МВТР. Гомозиготы по F508 характеризуются ранней манифестацией болезни, высокими хлоридами пота, наличием выраженной панкреатической недостаточности, тяжелым поражением бронхолегочной системы.

Патогенез

Следствием мутации гена МВТР является нарушение структуры и функции его белкового продукта — трансмембранного регуляторного белка муковисцидоза (ТРБМ), полученного методом обратной генетики (от дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) к белку). ТРБМ локализуется в апикальной части мембраны эпителиальных клеток и регулирует электролитный (преимущественно хлоридный) обмен между этими клетками и межклеточной жидкостью. ТРБМ является мембранным каналом для транспорта ионов хлора («хлорный» канал), в активации которого решающую роль играет аденозинтрифосфат (АТФ).

Нарушение электролитного обмена при муковисцидозе (снижение секреции ионов хлора и гиперреабсорбция ионов натрия) приводит к дегидратации и повышению вязкости секретов и дисфункции жизненно важных органов (рис. 1).

Рис. 1. Механизм транспорта ионов через апикальную мембрану эпителиальной клетки при муковисцидозе (Амелина Е.Л., Чучалин А.Г., 1997)

Основным и наиболее серьезным проявлением муковисцидоза является развитие патологического процесса в легких. Ранние легочные изменения обычно появляются в первые 1,5-2 месяца жизни ребенка в виде гипертрофии бронхиальных слизистых желез и гиперплазии бокаловидных клеток. Результатом этих ранних изменений является обтурация периферических дыхательных путей вязким бронхиальным секретом.

Он представляет собой очень концентрированный перенасыщенный раствор, тормозящий движение ресничек мерцательного эпителия бронхов, вследствие чего его компоненты легко выпадают в осадок. В результате нарушается механизм самоочищения бронхов, что способствует росту патогенной флоры и развитию воспаления, приводящего к обструктивному бронхобронхиолиту, перибронхиальному фиброзу, цилиндрическим бронхоэктазам (рис. 2).


Рис.2. Патофизиологический «каскад» при муковисцидозе (Авдеев С.Н. и соавт., 2001)

Вязкость мокроты обусловлена соотношением ее золевой и гелевой фаз и, в основном, содержанием двух макромолекул — мукоидных гликопротеидов и ДНК. Главным источником ДНК являются ядра распадающихся полиморфноядерных нейтрофилов, которые скапливаются в дыхательных путях в ответ на хроническую бактериальную инфекцию. Накопление чрезмерного количества ДНК в дыхательных путях увеличивает вязкость слизи, существенно нарушая дренаж бронхов и еще больше благоприятствуя развитию инфекции.

Следовательно, повышение вязкоэластических свойств мокроты при муковисцидозе связано как с нарушением ионного транспорта через апикальную мембрану эпителиоцитов (а это главное), так и с высвобождением большого количества внутриклеточной ДНК нейтрофилов и продукцией алгината мукоидными штаммами синегнойной палочки, о чем будет сказано ниже.

Проникновение патогенных микроорганизмов в нижние отделы респираторного тракта связано не только с нарушением дренажно-очистительной функции воздухоносных путей, но и с нарушением эффективности локальных механизмов противомикробной защиты — снижением секреторного иммуноглобулина А, интерферонообразования, количества макрофагов и их активности («спящие макрофаги»).

Микробно-воспалительный процесс при муковисцидозе, к сожалению, развивается рано. В нем участвует большое количество различных патогенных микроорганизмов, некоторые из них оказываются наиболее распространенными. Первоначально дыхательные пути колонизируются Hemophilusinfluenzae , затем — Staphylococcusaureus , а к 26 годам 80 % больных муковисцидозом оказываются инфицированными Pseudomonasaeruginosa (мукоидными и немукоидными штаммами).

Наиболее неблагоприятно протекает синегнойная инфекция, обусловленная мукоидными штаммами, продуцирующими алгинат — экзомукополисахарид, являющийся дополнительным фактором вязкости бронхиального секрета и важнейшим фактором вирулентности этих бактерий. Микроколонии Pseudomonasaeruginosa , покрытые алгинатом, становятся труднодоступными для действия антибиотиков, что значительно затрудняет лечение и ухудшает прогноз заболевания.

В последние годы возросла роль Burkholderia (ранее называвшейся Pseudomonas) cepacia . Этот вид синегнойной палочки характеризуется полирезистентностью к антибиотикам и связан с наиболее тяжелым вариантом течения болезни.

Хроническая бактериальная инфекция сопровождается массивной нейтрофил-доминирующей воспалительной реакцией с высокими концентрациями провоспалительного цитокина интерлейкина-8 и высвобождением из гранул нейтрофилов таких ферментов, как эластаза и миелопероксидаза. Известно, что главным ингибитором нейтрофильной эластазы является а1-антитрипсин. Он обеспечивает более 90 % антиэластазной защиты. Хотя продукция а1-антитрипсина у больных муковисцидозом сохранена, ее активность подавляется чрезмерным содержанием нейтрофильной эластазы в мокроте, что способствует протеолитической деструкции легочной ткани.

Таким образом, присоединение синегнойной бактериальной инфекции, эрадикации которой, как правило, достичь не удается, знаменует качественно новый этап течения муковисцидоза — прогрессирование легочного поражения, нарастание дыхательной недостаточности, формирование легочного сердца и неблагоприятный исход болезни в течение ближайших 5-7 лет.

Вовлечение в патологический процесс других органов при муковисцидозе в основном также связано с изменениями вязкости секрета (мекониальный илеус, пансинусит, поражение слюнных желез, обтурация семявыводящих протоков у мужчин, сгущение желчи и пр.).

Необычайная вязкость секрета поджелудочной железы, обусловливающая затруднение его оттока и повышение давления в протоках вызывает ее кистозно-фиброзное перерождение и стойкое нарушение экзокринной функции со снижением поступления в кишечник липазы и трипсина.

Дисфункция желез внешней секреции ухудшает всасывание жиров, жирорастворимых витаминов, белков, углеводов; способствует развитию гнилостных процессов в кишечнике, метеоризму, частому обильному и зловонному стулу. Расстройство пищеварения приводит к гипотрофии пациента, несмотря на повышенный аппетит у большей части больных. В дальнейшем к нарушению экзокринной функции поджелудочной железы могут присоединиться симптомы поражения ее островкового аппарата, что ведет к развитию сахарного диабета.

Патоморфология муковисцидоза

Типичным морфологическим признаком муковисцидоза является обнаружение тягучего вязкого слизисто-гнойного секрета в просвете бронхов и в выводных протоках слизистых желез, которые представляются резко расширенными. Железистый эпителий частично атрофируется, и иногда на месте желез формируются ретенционные кисты.

Вокруг желез в подслизистой оболочке бронхов отмечается разрастание грубой волокнистой соединительной ткани. Как правило, резко выражены воспалительные изменения слизистой бронхов. Обычно наблюдаются бронхоэктазы, преимущественно в нижних отделах легких, массивные сливные пневмонии.

При гистологическом исследовании выявляются гнойный и гнойно-некротический бронхит, инфильтрация стенок бронхов воспалительными клеточными элементами (преимущественно лимфоцитами и гистиоцитами).

Воспаление в стенках бронхов приводит к фиброзным изменениям как самой стенки, так и перибронхиальных отделов, что способствует развитию необратимого облитерирующего бронхиолита, в результате которого происходит коллапс и/или расширение альвеолярных ходов и альвеол. У детей старшего возраста и взрослых обнаруживается локальная буллезная эмфизема. В терминальной стадии дистальные бронхи превращаются в большие кистоподобные образования, заполненные гноем.

При электронно-микроскопическом исследовании на поверхности эпителия видны тяжи слизи, лейкоциты, а иногда макрофаги. Обращает на себя внимание уменьшение количества ресничек клеток мерцательного эпителия.

Саперов В.Н., Андреева И.И., Мусалимова Г.Г.

Использованные источники: medbe.ru

ЧИТАЙТЕ ТАК ЖЕ:

  Несахарный диабет в моче

  Похудел и гинекомастия прошла

Муковисцидоз этиология и патогенез

Этиология и встречаемость муковисцидоза. Муковисцидоз (MIM №219700) — аутосомно-рецессивное заболевание эпителиального ионного транспорта, вызываемое мутациями в гене трансмембранного регулятора муковисцидоза (CFTR). Хотя муковисцидоз бывает во всех расах, преимущественно это болезнь северных европейцев.

Встречаемость муковисцидоза среди живорожденных меняется от 1 на 313 среди жителей штата Южная Альберта в Канаде до 1 на 90 000 в азиатской популяции Гавайских островов. В США у европеоидов встречаемость составляет 1 на 3200.

Патогенез муковисцидоза

Белок CFTR формирует регулируемый циклическим аденозинмонофосфатом (цАМФ) канал транспорта хлоридов, от которого зависят другие ионные каналы. CFTR поддерживает гидратацию секрета в дыхательных путях и протоках желез, обеспечивая транспорт хлоридов и ограничивая потерю натрия.

Дисфункция CFTR может влиять на множество разных органов, особенно выделяющих слизистый секрет, включая верхние и нижние дыхательные пути, поджелудочную железу, желчевыводящую систему, мужские половые органы, кишечник и потовые железы.

Густой и вязкий секрет в легких пациентов с муковисцидозом создает помехи в мукоцилиарном пространстве, тормозит функцию естественных антимикробных пептидов, обеспечивает среду для роста патогенных микроорганизмов и затрудняет прохождение воздуха. В течение первых месяцев жизни в этот секрет заселяются бактерии, вызывающие воспалительную реакцию.

Выброс провоспалительных цитокинов, антибактериальных ферментов, а также бактериальных ферментов повреждает бронхиолы. Повторные циклы инфекции, воспаления и уничтожения ткани уменьшают количество функциональной ткани легкого и, в конечном счете, приводят к дыхательной недостаточности.

Нарушение транспорта хлоридов в поджелудочном протоке усиливает вязкость секрета и приводит к задержке пищеварительных ферментов в поджелудочной железе, что, в конечном счете, вызывает фиброз поджелудочной железы.

CFTR также регулирует транспорт натрия и хлоридов в поте. При отсутствии функционирующего CFTR пот имеет высокое содержание хлоридов и натрия. Это лежит в основе исторического названия — «синдром соленого ребенка» и диагностического теста на хлориды пота.

Фенотип и развитие муковисцидоза

Классически муковисцидоз обнаруживают в раннем детстве, хотя приблизительно 4% случаев диагностируют во взрослом возрасте; 15-20% больных имеют при рождении мекониальный илеус, у остальных позже появляются хронические респираторные жалобы (риниты, синуситы, обструктивная болезнь легкого) или задержка роста, или и то, и другое.

Задержка роста вызвана сочетанием повышенного расхода энергии из-за хронических легочных инфекций и нарушением всасывания из экзокринной недостаточности поджелудочной железы. От 5 до 15% пациентов с муковисцидозом не имеют поджелудочной недостаточности. У более 95% мужчин с муковисцидозом отмечают азооспермию из-за врожденного двустороннего отсутствия семявыносящего протока.

Развитие легочной патологии — главная причина смертности и инвалидности. Большинство пациентов умирают от дыхательной и правожелудочковой недостаточности, вызванной гибелью паренхимы легких и высоким легочным сопротивлением (cor pulmonale); средний возраст выживания в Северной Америке — 33 года.

Помимо муковисцидоза, мутации в гене CFTR связаны с целым спектром болезней, включая обструктивную азооспермию, идиопатические панкреатиты, распространенные бронхоэктазы, аллергический бронхолегочный аспергиллез и бронхиальную астму. Некоторые из этих болезней вызваны мутациями в одном из аллелей CFTR; другие, подобно муковисцидозу, наблюдают, только если мутации присутствуют в обоих аллелях CFTR. Прямая причинно-обусловливающая роль мутантных аллелей CFTR доказана для некоторых, но не всех перечисленных заболеваний.

Корреляция между конкретными мутантными аллелями CFTR и тяжестью болезни существует только для недостаточности поджелудочной железы. Второстепенные мутации или полиморфизмы в пределах аллеля CFTR могут изменять эффективность сплайсинга или созревания белка, тем самым расширяя спектр патологии, связываемой с некоторыми мутациями.

Кроме того, некоторые мутации в CFTR вызывают проявления болезни только в определенных тканях; например, некоторые мутации, нарушающие эффективность сплайсинга, имеют больший эффект в производных вольфовых протоков, чем в других тканях, вследствие тканеспецифичной потребности в транскрипте и белке полного размера. Факторы влияния окружающей среды, например воздействие табачного дыма, заметно усиливают тяжесть патологии легких у пациентов с муковисцидозом.

Особенности фенотипических проявлений муковисцидоза:
• Возраст начала: от новорожденного до взрослого
• Прогрессирующая легочная патология
• Экзокринная недостаточность поджелудочной железы
• Обструктивная азооспермия
• Повышенная концентрация хлоридов пота
• Задержка роста
• Мекониальный илеус

Лечение муковисцидоза

Поскольку в гене CFTR описано более 1000 различных мутаций и вариантов, диагноз «муковисцидоз» в США обычно основывается на клинических критериях и концентрации хлоридов пота. У 1-2% пациентов с муковисцидозом концентрация хлоридов пота оказывается в пределах нормы; тем не менее обычно муковисцидоз у этих пациентов позволяют диагностировать аномальные результаты измерений различия трансэпителиальных потенциалов слизистой оболочки носа.

В настоящее время полное излечение муковисцидоза невозможно, хотя симптоматическое лечение повысило среднюю продолжительность жизни с раннего детства до 30-40 лет. Цели медицинской помощи при муковисцидозе — выведение легочного секрета, лечение легочных инфекций, заместительная терапия ферментами поджелудочной железы, достаточное питание и предотвращение кишечной непроходимости.

Хотя лечение замедляет развитие легочной патологии, единственное эффективное лечение дыхательной недостаточности при муковисцидозе — пересадка легкого. Заместительная терапия ферментами поджелудочной железы и добавление жирорастворимых витаминов эффективно помогают в лечении мальабсорбции; тем не менее повышенная энергетическая потребность и анорексия у многих пациентов требуют также дополнительного поступления калорий. Большинство пациентов также нуждаются в расширенном консультировании, у многих отмечают психологические эффекты наличия хронического тяжелого заболевания.

В 2004 г. Американский колледж медицинской генетики, Центры США по лечению и профилактике заболеваний и Фонд муковисцидоза рекомендовали введение неонатального скрининга на муковисцидоз, поскольку обнаружение болезни в периоде новорожденности позволяет предотвратить нарушения питания, наблюдаемые у клинически недиагностированных пациентов с недостаточностью поджелудочной железы. Отдаленное влияние на выживаемость и течение легочной патологии пока неясно.

Риск наследования муковисцидоза

Эмпирический риск для пары иметь ребенка, больного муковисцидозом, существенно меняется в зависимости от частоты муковисцидоза в разных этнических группах. Для жителей США — выходцев из Северной Европы без случаев муковисцидоза в семье эмпирический риск для каждого родителя оказаться носителем составляет приблизительно 1 на 29, следовательно, риск иметь больного ребенка — 1 на 3200.

Для семейных пар, уже имеющих ребенка с муковисцидозом, риск для последующих детей иметь муковисцидоз — 1 к 4. В 1997 г. конференция Национального института здоровья выработала консенсус, рекомендующий предлагать тестирование на носитель-ство муковисцидоза всем беременным и семейным парам, планирующим беременность. Американский колледж акушерства и гинекологии подтвердил эти рекомендации. По данным 2004 г., до 25% беременных в США проходят тестирование на носительство муковисцидоза.

Пренатальную диагностику проводят методом идентификации мутаций гена CFTR в ДНК, полученной из тканей плода, например ворсин хориона или амниоцитов. Для эффективного выявления больных плодов обычно требуется, чтобы мутации, вызывающие муковисцидоз в семье, уже были известны.

Пример муковисцидоза. Ж.Б., 2,5-летний мальчик, направлен в педиатрическую клинику для оценки причин задержки роста. В раннем детстве у ребенка отмечали понос и колики в животе, что разрешилось после замены детской смеси. Когда в рацион добавили обычную пищу, у ребенка появился зловонный стул, содержащий непереваренные частицы пищи. На втором году жизни мальчик плохо рос, у него развился хронический кашель и частые респираторные инфекции.

В семье ну у кого не было низкого роста, нарушений питания или легочных заболеваний. При медицинском осмотре масса тела и рост ребенка оказались ниже 3-го процентиля, а окружность головы в 10-м процентиле. Отмечены выраженный пеленочный дерматит, рассеянные хрипы и небольшое расширение ногтевых фаланг. В остальном данные осмотра нормальные.

После краткого обсуждения возможных причин болезни педиатр назначил несколько тестов, включая определение концентрации хлоридов пота с ионофорезом пилокарпина; уровень хлоридов пота оказался 75 ммоль/л (в норме

Использованные источники: meduniver.com

ЧИТАЙТЕ ТАК ЖЕ:

  Похудел и гинекомастия прошла

  Лечение гипогликемии рекомендации

Муковисцидоз — этиология, патогенез, патоморфология

Муковисцидоз (син.: кистозный фиброз поджелудочной железы, синдром Фанкони) представляет собой наследственное заболевание, передающееся по аутосомно-рецессивному типу, характеризующееся системным поражением экзокринных желез как слизеобразующих (респираторного тракта, кишечника, поджелудочной железы), так и серозных — слюнных, потовых, слезных.

Характерной чертой муковисцидоза является повышение вязкости секрета слизеобразующих желез, что применительно к бронхолегочной системе обусловливает нарушение очистительной функции бронхов и бронхиальной проходимости.

Передающиеся по наследству, или генетически детерминированные, заболевания легких, среди которых муковисцидоз встречается чаще всего, представляют собой одну из наиболее сложных и наименее изученных проблем современной пульмонологии.

Муковисцидоз и другие наследственные заболевания в большинстве случаев принимают за те или иные формы приобретенной легочной патологии, а иногда вообще не диагностируют. В результате этого меры вторичной профилактики и лечения оказываются запоздалыми, что пагубно отражается на исходе заболевания, способствуя сокращению продолжительности жизни больных. Наследственные болезни, вопреки сложившимся представлениям, не являются редкими. По данным разных авторов, такие больные составляют 5-35 % от общего числа в специализированных пульмонологических стационарах.

В литературе имеются сведения о 36 наследственных заболеваниях и патологических состояниях, при которых поражаются или могут поражаться легкие. Это так называемые хромосомные или генные болезни, в том числе связанные с нарушением обмена веществ (болезни накопления и другие энзимопатии), наследственные заболевания структурных белков, иммунной системы и т.д. В большинстве случаев патология носит системный характер, причем легкие не являются главным объектом поражения.

Наследственных заболеваний, имеющих достаточно отчетливые и характерные для данной нозологической формы патологические изменения в бронхолегочной системе, немного; основными из них являются муковисцидоз и дефицит а1-ингибитора протеаз.

Кроме того, терапевтам, пульмонологам, врачам общей практики необходимо иметь в виду, что они могут встретиться с изменениями в легких при некоторых других наследственных заболеваниях:

• синдроме Марфана — системном заболевании структурных белков, приводящем к формированию эмфиземы легких, деструктивным пневмониям;
• болезни (синдроме) Рандю-Ослера, в основе которого лежит наследственная неполноценность мезенхимальных тканей с формированием телеангиоэктазий;
• синдроме Черногубова-Элерса-Данлоса, связанном с молекулярным дефектом коллагена, способствующим развитию ранней эмфиземы, кист, абсцессов и бронхоэктазий;
• болезни Гирке — энзимопатии, характеризующейся отложением гликогена в различных органах и тканях.

В 1936 г. швейцарские педиатры G. Fanckoni, E. Uehlinger и C. Knauer впервые обратили внимание на своеобразное сочетание фиброзного поражения поджелудочной железы и распространенных бронхоэктазов у детей и высказали мнение о врожденном характере данного синдрома. До этого, начиная с 1813 г., было описано около десятка аналогичных наблюдений, авторы которых не сумели сделать решающих обобщений, к которым пришли G. Fanckoni с сотрудниками.

В связи с этим данный симптомокомплекс был назван синдромом или болезнью Фанкони. В 1943 г. S. Farber ввел второе название — «муковисцидоз» (от mucus — слизь и viscus — «птичий клей», т.е. вязкое вещество, которое получают из остролиста и используют для ловли мелких птиц). Этот термин характеризовал наиболее существенную патологоанатомическую находку — наличие вязкой слизи в выводных протоках экзокринных желез, главным образом поджелудочной и бронхиальных.

В развитых странах в последние годы отмечается рост числа больных муковисцидозом подросткового, юношеского возраста и взрослых, что свидетельствует о постепенной его трансформации из безусловно фатального заболевания детского возраста в хроническую патологию взрослых. Более того, ученые предполагают, что уже к 2010 г. он может стать и гериатрической проблемой.

В России у большей части больных муковисцидоз не диагностируется или диагностируется поздно, нередко в запущенной стадии заболевания. В нашей стране число выявленных больных муковисцидозом не превышает 1:100 000 населения, тогда как в индустриально развитых странах Европы — 7:100 000, а в США — 8:100 000; при этом число больных старше 18 лет в России составляет 7 %, в развитых странах Европы — 20 %, в США — 32 %.

Подобные цифры никак не могут быть объяснены только популяционными различиями, они явно свидетельствуют о плохом знании врачами этого заболевания и дефектах диагностики. В Российской Федерации больным с этим заболеванием часто выставляются другие легочные заболевания.

Между тем, муковисцидоз является важной медико-социальной проблемой, потому что с этим заболеванием связаны ранняя инвалидизация и смертность больных.

Этиология и генетические аспекты муковисцидоза

Причиной заболевания является мутация гена муковисцидозного трансмембранного регулятора (МВТР). Ген МВТР был выделен и локализован в 1989 г. Он содержит 27 экзонов, охватывает 25 0000 пар нуклеотидов и расположен в середине длинного плеча 7-й хромосомы. Каждый 20-й житель планеты является носителем дефектного гена.

Однако для развития заболевания необходимо получить дефектный ген от каждого их родителей. Другими словами, больной является либо гомозиготным по данной мутации, либо компаудом, когда мутации гена, полученные от обоих родителей, различаются. Экспрессию гена можно наблюдать в разных тканях, которые поражаются при муковисцидозе: легких, поджелудочной железе, слизистой носа, кишечнике.

На сегодняшний день выделено более 1 000 мутаций гена, ответственных за развитие симптомов муковисцидоза. Наиболее распространенной является мутация F508, которая встречается у 70-90 % больных муковисцидозом в западноевропейской и североамериканской популяциях, в российской популяции — у 53 %.

Мутация F508 возникла примерно 25-10 тыс. лет назад и характеризуется отсутствием аминокислоты фенилаланина в 508 положении МВТР. Гомозиготы по F508 характеризуются ранней манифестацией болезни, высокими хлоридами пота, наличием выраженной панкреатической недостаточности, тяжелым поражением бронхолегочной системы.

Патогенез

Следствием мутации гена МВТР является нарушение структуры и функции его белкового продукта — трансмембранного регуляторного белка муковисцидоза (ТРБМ), полученного методом обратной генетики (от дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) к белку). ТРБМ локализуется в апикальной части мембраны эпителиальных клеток и регулирует электролитный (преимущественно хлоридный) обмен между этими клетками и межклеточной жидкостью. ТРБМ является мембранным каналом для транспорта ионов хлора («хлорный» канал), в активации которого решающую роль играет аденозинтрифосфат (АТФ).

Нарушение электролитного обмена при муковисцидозе (снижение секреции ионов хлора и гиперреабсорбция ионов натрия) приводит к дегидратации и повышению вязкости секретов и дисфункции жизненно важных органов (рис. 1).

Рис. 1. Механизм транспорта ионов через апикальную мембрану эпителиальной клетки при муковисцидозе (Амелина Е.Л., Чучалин А.Г., 1997)

Основным и наиболее серьезным проявлением муковисцидоза является развитие патологического процесса в легких. Ранние легочные изменения обычно появляются в первые 1,5-2 месяца жизни ребенка в виде гипертрофии бронхиальных слизистых желез и гиперплазии бокаловидных клеток. Результатом этих ранних изменений является обтурация периферических дыхательных путей вязким бронхиальным секретом.

Он представляет собой очень концентрированный перенасыщенный раствор, тормозящий движение ресничек мерцательного эпителия бронхов, вследствие чего его компоненты легко выпадают в осадок. В результате нарушается механизм самоочищения бронхов, что способствует росту патогенной флоры и развитию воспаления, приводящего к обструктивному бронхобронхиолиту, перибронхиальному фиброзу, цилиндрическим бронхоэктазам (рис. 2).


Рис.2. Патофизиологический «каскад» при муковисцидозе (Авдеев С.Н. и соавт., 2001)

Вязкость мокроты обусловлена соотношением ее золевой и гелевой фаз и, в основном, содержанием двух макромолекул — мукоидных гликопротеидов и ДНК. Главным источником ДНК являются ядра распадающихся полиморфноядерных нейтрофилов, которые скапливаются в дыхательных путях в ответ на хроническую бактериальную инфекцию. Накопление чрезмерного количества ДНК в дыхательных путях увеличивает вязкость слизи, существенно нарушая дренаж бронхов и еще больше благоприятствуя развитию инфекции.

Следовательно, повышение вязкоэластических свойств мокроты при муковисцидозе связано как с нарушением ионного транспорта через апикальную мембрану эпителиоцитов (а это главное), так и с высвобождением большого количества внутриклеточной ДНК нейтрофилов и продукцией алгината мукоидными штаммами синегнойной палочки, о чем будет сказано ниже.

Проникновение патогенных микроорганизмов в нижние отделы респираторного тракта связано не только с нарушением дренажно-очистительной функции воздухоносных путей, но и с нарушением эффективности локальных механизмов противомикробной защиты — снижением секреторного иммуноглобулина А, интерферонообразования, количества макрофагов и их активности («спящие макрофаги»).

Микробно-воспалительный процесс при муковисцидозе, к сожалению, развивается рано. В нем участвует большое количество различных патогенных микроорганизмов, некоторые из них оказываются наиболее распространенными. Первоначально дыхательные пути колонизируются Hemophilusinfluenzae , затем — Staphylococcusaureus , а к 26 годам 80 % больных муковисцидозом оказываются инфицированными Pseudomonasaeruginosa (мукоидными и немукоидными штаммами).

Наиболее неблагоприятно протекает синегнойная инфекция, обусловленная мукоидными штаммами, продуцирующими алгинат — экзомукополисахарид, являющийся дополнительным фактором вязкости бронхиального секрета и важнейшим фактором вирулентности этих бактерий. Микроколонии Pseudomonasaeruginosa , покрытые алгинатом, становятся труднодоступными для действия антибиотиков, что значительно затрудняет лечение и ухудшает прогноз заболевания.

В последние годы возросла роль Burkholderia (ранее называвшейся Pseudomonas) cepacia . Этот вид синегнойной палочки характеризуется полирезистентностью к антибиотикам и связан с наиболее тяжелым вариантом течения болезни.

Хроническая бактериальная инфекция сопровождается массивной нейтрофил-доминирующей воспалительной реакцией с высокими концентрациями провоспалительного цитокина интерлейкина-8 и высвобождением из гранул нейтрофилов таких ферментов, как эластаза и миелопероксидаза. Известно, что главным ингибитором нейтрофильной эластазы является а1-антитрипсин. Он обеспечивает более 90 % антиэластазной защиты. Хотя продукция а1-антитрипсина у больных муковисцидозом сохранена, ее активность подавляется чрезмерным содержанием нейтрофильной эластазы в мокроте, что способствует протеолитической деструкции легочной ткани.

Таким образом, присоединение синегнойной бактериальной инфекции, эрадикации которой, как правило, достичь не удается, знаменует качественно новый этап течения муковисцидоза — прогрессирование легочного поражения, нарастание дыхательной недостаточности, формирование легочного сердца и неблагоприятный исход болезни в течение ближайших 5-7 лет.

Вовлечение в патологический процесс других органов при муковисцидозе в основном также связано с изменениями вязкости секрета (мекониальный илеус, пансинусит, поражение слюнных желез, обтурация семявыводящих протоков у мужчин, сгущение желчи и пр.).

Необычайная вязкость секрета поджелудочной железы, обусловливающая затруднение его оттока и повышение давления в протоках вызывает ее кистозно-фиброзное перерождение и стойкое нарушение экзокринной функции со снижением поступления в кишечник липазы и трипсина.

Дисфункция желез внешней секреции ухудшает всасывание жиров, жирорастворимых витаминов, белков, углеводов; способствует развитию гнилостных процессов в кишечнике, метеоризму, частому обильному и зловонному стулу. Расстройство пищеварения приводит к гипотрофии пациента, несмотря на повышенный аппетит у большей части больных. В дальнейшем к нарушению экзокринной функции поджелудочной железы могут присоединиться симптомы поражения ее островкового аппарата, что ведет к развитию сахарного диабета.

Патоморфология муковисцидоза

Типичным морфологическим признаком муковисцидоза является обнаружение тягучего вязкого слизисто-гнойного секрета в просвете бронхов и в выводных протоках слизистых желез, которые представляются резко расширенными. Железистый эпителий частично атрофируется, и иногда на месте желез формируются ретенционные кисты.

Вокруг желез в подслизистой оболочке бронхов отмечается разрастание грубой волокнистой соединительной ткани. Как правило, резко выражены воспалительные изменения слизистой бронхов. Обычно наблюдаются бронхоэктазы, преимущественно в нижних отделах легких, массивные сливные пневмонии.

При гистологическом исследовании выявляются гнойный и гнойно-некротический бронхит, инфильтрация стенок бронхов воспалительными клеточными элементами (преимущественно лимфоцитами и гистиоцитами).

Воспаление в стенках бронхов приводит к фиброзным изменениям как самой стенки, так и перибронхиальных отделов, что способствует развитию необратимого облитерирующего бронхиолита, в результате которого происходит коллапс и/или расширение альвеолярных ходов и альвеол. У детей старшего возраста и взрослых обнаруживается локальная буллезная эмфизема. В терминальной стадии дистальные бронхи превращаются в большие кистоподобные образования, заполненные гноем.

При электронно-микроскопическом исследовании на поверхности эпителия видны тяжи слизи, лейкоциты, а иногда макрофаги. Обращает на себя внимание уменьшение количества ресничек клеток мерцательного эпителия.

Саперов В.Н., Андреева И.И., Мусалимова Г.Г.

Использованные источники: medbe.ru

ЧИТАЙТЕ ТАК ЖЕ:

  Гинекомастия грудной железы у мужчин лечение

  Гинекомастия у мужчины лечение

Муковисцидоз этиология и патогенез

Этиология и встречаемость муковисцидоза. Муковисцидоз (MIM №219700) — аутосомно-рецессивное заболевание эпителиального ионного транспорта, вызываемое мутациями в гене трансмембранного регулятора муковисцидоза (CFTR). Хотя муковисцидоз бывает во всех расах, преимущественно это болезнь северных европейцев.

Встречаемость муковисцидоза среди живорожденных меняется от 1 на 313 среди жителей штата Южная Альберта в Канаде до 1 на 90 000 в азиатской популяции Гавайских островов. В США у европеоидов встречаемость составляет 1 на 3200.

Патогенез муковисцидоза

Белок CFTR формирует регулируемый циклическим аденозинмонофосфатом (цАМФ) канал транспорта хлоридов, от которого зависят другие ионные каналы. CFTR поддерживает гидратацию секрета в дыхательных путях и протоках желез, обеспечивая транспорт хлоридов и ограничивая потерю натрия.

Дисфункция CFTR может влиять на множество разных органов, особенно выделяющих слизистый секрет, включая верхние и нижние дыхательные пути, поджелудочную железу, желчевыводящую систему, мужские половые органы, кишечник и потовые железы.

Густой и вязкий секрет в легких пациентов с муковисцидозом создает помехи в мукоцилиарном пространстве, тормозит функцию естественных антимикробных пептидов, обеспечивает среду для роста патогенных микроорганизмов и затрудняет прохождение воздуха. В течение первых месяцев жизни в этот секрет заселяются бактерии, вызывающие воспалительную реакцию.

Выброс провоспалительных цитокинов, антибактериальных ферментов, а также бактериальных ферментов повреждает бронхиолы. Повторные циклы инфекции, воспаления и уничтожения ткани уменьшают количество функциональной ткани легкого и, в конечном счете, приводят к дыхательной недостаточности.

Нарушение транспорта хлоридов в поджелудочном протоке усиливает вязкость секрета и приводит к задержке пищеварительных ферментов в поджелудочной железе, что, в конечном счете, вызывает фиброз поджелудочной железы.

CFTR также регулирует транспорт натрия и хлоридов в поте. При отсутствии функционирующего CFTR пот имеет высокое содержание хлоридов и натрия. Это лежит в основе исторического названия — «синдром соленого ребенка» и диагностического теста на хлориды пота.

Фенотип и развитие муковисцидоза

Классически муковисцидоз обнаруживают в раннем детстве, хотя приблизительно 4% случаев диагностируют во взрослом возрасте; 15-20% больных имеют при рождении мекониальный илеус, у остальных позже появляются хронические респираторные жалобы (риниты, синуситы, обструктивная болезнь легкого) или задержка роста, или и то, и другое.

Задержка роста вызвана сочетанием повышенного расхода энергии из-за хронических легочных инфекций и нарушением всасывания из экзокринной недостаточности поджелудочной железы. От 5 до 15% пациентов с муковисцидозом не имеют поджелудочной недостаточности. У более 95% мужчин с муковисцидозом отмечают азооспермию из-за врожденного двустороннего отсутствия семявыносящего протока.

Развитие легочной патологии — главная причина смертности и инвалидности. Большинство пациентов умирают от дыхательной и правожелудочковой недостаточности, вызванной гибелью паренхимы легких и высоким легочным сопротивлением (cor pulmonale); средний возраст выживания в Северной Америке — 33 года.

Помимо муковисцидоза, мутации в гене CFTR связаны с целым спектром болезней, включая обструктивную азооспермию, идиопатические панкреатиты, распространенные бронхоэктазы, аллергический бронхолегочный аспергиллез и бронхиальную астму. Некоторые из этих болезней вызваны мутациями в одном из аллелей CFTR; другие, подобно муковисцидозу, наблюдают, только если мутации присутствуют в обоих аллелях CFTR. Прямая причинно-обусловливающая роль мутантных аллелей CFTR доказана для некоторых, но не всех перечисленных заболеваний.

Корреляция между конкретными мутантными аллелями CFTR и тяжестью болезни существует только для недостаточности поджелудочной железы. Второстепенные мутации или полиморфизмы в пределах аллеля CFTR могут изменять эффективность сплайсинга или созревания белка, тем самым расширяя спектр патологии, связываемой с некоторыми мутациями.

Кроме того, некоторые мутации в CFTR вызывают проявления болезни только в определенных тканях; например, некоторые мутации, нарушающие эффективность сплайсинга, имеют больший эффект в производных вольфовых протоков, чем в других тканях, вследствие тканеспецифичной потребности в транскрипте и белке полного размера. Факторы влияния окружающей среды, например воздействие табачного дыма, заметно усиливают тяжесть патологии легких у пациентов с муковисцидозом.

Особенности фенотипических проявлений муковисцидоза:
• Возраст начала: от новорожденного до взрослого
• Прогрессирующая легочная патология
• Экзокринная недостаточность поджелудочной железы
• Обструктивная азооспермия
• Повышенная концентрация хлоридов пота
• Задержка роста
• Мекониальный илеус

Лечение муковисцидоза

Поскольку в гене CFTR описано более 1000 различных мутаций и вариантов, диагноз «муковисцидоз» в США обычно основывается на клинических критериях и концентрации хлоридов пота. У 1-2% пациентов с муковисцидозом концентрация хлоридов пота оказывается в пределах нормы; тем не менее обычно муковисцидоз у этих пациентов позволяют диагностировать аномальные результаты измерений различия трансэпителиальных потенциалов слизистой оболочки носа.

В настоящее время полное излечение муковисцидоза невозможно, хотя симптоматическое лечение повысило среднюю продолжительность жизни с раннего детства до 30-40 лет. Цели медицинской помощи при муковисцидозе — выведение легочного секрета, лечение легочных инфекций, заместительная терапия ферментами поджелудочной железы, достаточное питание и предотвращение кишечной непроходимости.

Хотя лечение замедляет развитие легочной патологии, единственное эффективное лечение дыхательной недостаточности при муковисцидозе — пересадка легкого. Заместительная терапия ферментами поджелудочной железы и добавление жирорастворимых витаминов эффективно помогают в лечении мальабсорбции; тем не менее повышенная энергетическая потребность и анорексия у многих пациентов требуют также дополнительного поступления калорий. Большинство пациентов также нуждаются в расширенном консультировании, у многих отмечают психологические эффекты наличия хронического тяжелого заболевания.

В 2004 г. Американский колледж медицинской генетики, Центры США по лечению и профилактике заболеваний и Фонд муковисцидоза рекомендовали введение неонатального скрининга на муковисцидоз, поскольку обнаружение болезни в периоде новорожденности позволяет предотвратить нарушения питания, наблюдаемые у клинически недиагностированных пациентов с недостаточностью поджелудочной железы. Отдаленное влияние на выживаемость и течение легочной патологии пока неясно.

Риск наследования муковисцидоза

Эмпирический риск для пары иметь ребенка, больного муковисцидозом, существенно меняется в зависимости от частоты муковисцидоза в разных этнических группах. Для жителей США — выходцев из Северной Европы без случаев муковисцидоза в семье эмпирический риск для каждого родителя оказаться носителем составляет приблизительно 1 на 29, следовательно, риск иметь больного ребенка — 1 на 3200.

Для семейных пар, уже имеющих ребенка с муковисцидозом, риск для последующих детей иметь муковисцидоз — 1 к 4. В 1997 г. конференция Национального института здоровья выработала консенсус, рекомендующий предлагать тестирование на носитель-ство муковисцидоза всем беременным и семейным парам, планирующим беременность. Американский колледж акушерства и гинекологии подтвердил эти рекомендации. По данным 2004 г., до 25% беременных в США проходят тестирование на носительство муковисцидоза.

Пренатальную диагностику проводят методом идентификации мутаций гена CFTR в ДНК, полученной из тканей плода, например ворсин хориона или амниоцитов. Для эффективного выявления больных плодов обычно требуется, чтобы мутации, вызывающие муковисцидоз в семье, уже были известны.

Пример муковисцидоза. Ж.Б., 2,5-летний мальчик, направлен в педиатрическую клинику для оценки причин задержки роста. В раннем детстве у ребенка отмечали понос и колики в животе, что разрешилось после замены детской смеси. Когда в рацион добавили обычную пищу, у ребенка появился зловонный стул, содержащий непереваренные частицы пищи. На втором году жизни мальчик плохо рос, у него развился хронический кашель и частые респираторные инфекции.

В семье ну у кого не было низкого роста, нарушений питания или легочных заболеваний. При медицинском осмотре масса тела и рост ребенка оказались ниже 3-го процентиля, а окружность головы в 10-м процентиле. Отмечены выраженный пеленочный дерматит, рассеянные хрипы и небольшое расширение ногтевых фаланг. В остальном данные осмотра нормальные.

После краткого обсуждения возможных причин болезни педиатр назначил несколько тестов, включая определение концентрации хлоридов пота с ионофорезом пилокарпина; уровень хлоридов пота оказался 75 ммоль/л (в норме

Использованные источники: meduniver.com

Related Post