Мутаций муковисцидоза

Детский муковисцидоз: убийственная мутация генов

Теоретически у любого ребёнка есть риск получить в наследство какое-либо заболевание..

Ведь сегодня практически каждый житель планеты скрывает в себе около десятка дефектных генов. И какие из них передадутся будущему малышу, предугадать невозможно. Как и проверить новорождённого на наличие возможных наследственных недугов. Ведь их насчитывается несколько тысяч.

Однако в большинстве стран медики всё же проводят обследование всех родившихся детей для своевременного выявления некоторых самых распространённых наследственных заболеваний. И один из них — муковисцидоз (МВ), или, как его ещё называют, кистозный фиброз.

Генетики считают, что каждый 25-й человек на Земле носит в своих генах такой дефект. Причём носители никак не отличаются от остальных людей. Разве что они не могут заразиться холерой.

По предположениям некоторых учёных, эта генетическая мутация проявилась только у тех людей, которые выжили во время эпидемий в Европе. Кстати, эта теория объясняет тот факт, что муковисцидоз чаще всего встречается среди европейцев. А арабы и негры «цепляют» его значительно реже.

Надо отметить, что исследования в области генетических заболеваний позволили значительно увеличить продолжительность жизни больных. Так, в 80-х годах двадцатого века пациенты с диагнозом «муковисцидоз» доживали максимум до 20 лет, а сегодня они живут уже более 30 лет.

Наследственные причины заболевания

В случае с муковисцидозом если оба родителя обладают «бракованным» геном, у ребёнка есть шанс не унаследовать его и остаться здоровым — у 25 детей из 100 дефект в геноме не обнаруживается. Ещё в половине случаев малыши приобретают мутировавший ген, но не заболевают МВ.

Если же дефект скрывает в себе только один из родителей, то риск рождения больного малыша вообще исключается. Учитывая тяжесть этого заболевания, подобная статистика не может не радовать.

Суть муковисцидоза заключается в том, что из-за что из-за поломки в генном аппарате организм человека начинает усиленно терять хлориды. Вследствие этого в клетках тканей поджелудочной железы, бронхов и слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта начинает активно вырабатываться густая слизь.

Понятно, что её избыток серьёзно нарушает состояние внутренних органов и систем. В итоге болезнь приводит к хроническим заболеваниям лёгких, к недостаточной функции поджелудочной железы, сбоям в работе печени, жёлчного пузыря, кишечника и половых органов.

Симптомы болезни

Обычно симптомы муковисцидоза проявляется в нескольких формах. Например, так называемый мекониевый илеус новорождённых. Болезнь проявляется в том, что кишечник малыша к моменту рождения заполняется избыточным количеством густых выделений — меконием.

И в первые же дни жизни у ребёнка появляются признаки кишечной непроходимости — он постоянно плачет, а его животик вздут. Кишечная форма муковисцидоза может начаться и позже — после того, как мама переведёт младенца на искусственное вскармливание или начнёт давать ему прикорм.

Живот у таких детей всегда вздут, даже когда они становятся старше. Стул отличается обилием, зловонием, большим количеством жира и светлым оттенком. В некоторых случаях МВ вызывает развитие сахарного диабета, желчнокаменной болезни, цирроза печени.

Диагностика муковисцидоза бронхолёгочной формы — когда густая слизь вырабатывается в бронхах. Признаки проблем с дыхательной системой появляются у ребёнка после первой же перенесённой им острой респираторной инфекции.

Вязкий секрет снова и снова закупоривает мелкие бронхи, что приводит к возникновению хронического инфекционно — воспалительного процесса. Он осложняется гнойно — обструктивным бронхитом и тяжёлыми пневмониями, возникающими несколько раз в году.

Постепенно болезнь приводит к более тяжёлым пульмонологическим недугам — бронхоэктазам, эмфиземе лёгких, пневмосклерозу, лёгочному сердцу…

Причём в бронхиальном содержимом лаборанты находят такие устойчивые к антибиотикам микроорганизмы, как золотистый стафилококк, синегнойная и гемофильная палочки. Поэтому дети рано или поздно умирают от тяжёлой дыхательной и сердечной недостаточности.

Однако наиболее сложная и самая распространённая форма муковисцидоза — это смешанная. Уже с первых недель жизни младенца появляется надрывный, изнурительный до рвоты кашель с кровью и вязкой мокротой. Он страдает от тяжёлых бронхитов и затяжных воспалений лёгких. Плюс ко всему постоянные проблемы с кишечником.

Симптомы муковисцидоза очень разнообразны и зависят от многих факторов: возраста ребёнка, тяжести поражения органов и систем, длительности заболевания, наличия осложнений…

У мальчиков, страдающих от МВ, могут уменьшиться и уплотниться яички, а их придатки и семявыносящий канал вообще отсутствовать. Иногда болезнь может протекать настолько незаметно, что медики обнаруживают её, обследуя больного совсем по другому поводу. Например, мама жалуется врачу на хронический насморк у ребёнка, а его, оказывается, нужно лечить от муковисцидоза.

Диагностика заболевания

Сегодня медики без труда могут провести диагностику муковисцидоза. Но только после того как ребёнок родиться. Впрочем, теоретически можно провести анализ ДНК будущих родителей или обнаружить МВ у плода во время беременности матери.

Однако на практике подобное происходит крайне редко. Генетические исследования дорогие, а специфических показаний вроде социальной принадлежности у этой болезни нет. Правда, если в роду были больные МВ, то врач может назначить беременной анализ околоплодных вод.

А если малышу повезло родиться в стране с развитой системой здравоохранения, например России или США, то его обязательно обследуют на наличие этой болезни. Если у малыша частые лёгочные инфекции, простуды, постоянный кашель, одышка или свистящее дыхание, необходимо пройти тщательное обследование.

Особенно если со слизью он откашливает кровь и его вес время от времени снижается без видимых причин, а пот слишком солёный. А ещё характерный признак наличия муковисцидоза — явно выраженное утолщение и округление пальцев.

Конечно, всё лечение МВ состоит только в том, чтобы поддержать в больном жизнь и справиться с многочисленными симптомами разрушений в организме. То есть необходимо регулярно очищать бронхи от вязкой и гнойной мокроты, бороться с инфекциями дыхательных путей и наладить работу желудочно — кишечного тракта. Причём медики используют все доступные им методы. Ребёнку с МВ обязательно надо соблюдать специальную высококалорийную, достаточно солёную диету.

Грамотный уход за больным

Родителям ребёнка, имеющего диагноз — муковисцидоз, не позавидуешь. Для того чтобы сохранить жизнь своему малютке, им приходится месяцами жить в больницах, простаивать в очередях к специалистам, готовить особую еду и проводить различные медицинские процедуры. И всегда оставаться бдительным.

Ведь стоит допустить оплошность — состояние больного может настолько ухудшиться, что врачи уже не смогут его спасти. Обязательно надо систематически вакцинировать ребёнка от различных респираторных инфекций, включая пневмококк и грипп, оградить его от пассивного курения.

Не стоит игнорировать рекомендации специалистов, аккуратно сдавать назначенные анализы и регулярно проходить обследование. По возможности оберегать малыша от аллергенов: кошек, собак, перьевых подушек…

При муковисцидозе могут возникнуть различные осложнения, которые необходимо «поймать». Например кишечная инвагинация, при которой часть кишечника заворачивается вовнутрь и оборачиваться вокруг себя.

По причине полной или частичной остановки поступления крови в поражённую часть организма, больной муковисцидозом страдает от опухания и боли. У ребёнка появляются приступы сильной боли в животе, сонливость, стул со слизью или кровью, рвота, иногда в виде зелёной жидкости.

Нередко болезнь приводит к кишечной непроходимости, когда выделение газов, мочи и кала становится практически невозможным. Кстати, ребёнок с муковисцидозом очень уязвим психически и эмоционально. Давайте ему понять, что вы любите и гордитесь им, а сильные и слабые стороны есть у каждого.

Особенности лечения

Опытным путём доказано, что успешное лечение муковисцидоза заключается в ведении в клетку всего одной копии здорового гена. И дальше процесс исправления генного аппарата пойдёт автоматически.

Понятно, что этот факт значительно упрощает задачу. Если ввести исправленный ген в клетку, то можно не опасаться нестандартных реакций. А значит, не нужно принимать дополнительные меры по регулированию дальнейшей деятельности организма на клеточном уровне.

Несмотря на то что при муковисцидозе страдают многие внутренние органы, генетики сейчас экспериментируют с бронхолёгочными формами МВ. И понятно почему: именно в лёгкие легче всего с помощью аэрозолей внести нормальные гены.

Причём сегодня существует несколько способов их внедрения непосредственно в клетки. Например, внутри аденовирусов. Их сначала немного, так сказать, модифицируют, лишая зловредные организмы способности размножаться. Затем «начиняют» нужными генами и отправляют в путь, то есть лёгкие.

Ещё можно доставить здоровые гены в клетку при помощи катионных липосом, вируса Эпштейна — Барра… В общем у каждого генетика свой подход к делу.

Но все они пока что успешно экспериментируют только на лабораторных мышках. А вот испытания на людях, которые провели в США и Англии, к ощутимым результатам не привели.

Более обнадёживающими выглядят усилия учёных по восстановлению или поддержке уровня белков в организме. Они способны нормализовать количество соли и воды в клетках. Но и эти исследования пока что находятся в экспериментальной стадии.

Использованные источники: health-human.su

ВАС МОЖЕТ ЗАИНТЕРЕСОВАТЬ:

  Несахарный диабет в моче

  Похудел и гинекомастия прошла

Мутации муковисцидоза

Многочисленные мутации муковисцидоза, которых на сегодняшний день уже выявлено более пяти сотен, заставляют ведущие умы мировой медицины внимательно подойти к вопросу изучения этиологии и механизмов генезиса данного наследственного заболевания. Этому способствуют и такие серьезные доводы, как:

• многочисленные нарушения работы внутренних органов, чья нормальная деятельность во многом зависит от секреторных желез;

• малоизученность большинства трансверсионных кодов;

• существенная распространенность недуга в различных уголках мира

Независимо от формы, все мутации муковисцидоза обусловлены патологией гена трансмембранной проходимости (CFTR), который оказывает необратимое воздействие на транспортировку АВС-белков.

При этом аутотрансформации классифицируются на следующие группы:

I. Нарушение синтеза матричной рибонуклеиновой кислоты, в результате которого формируется короткая мРНК. В результате АВС-транспортеры либо не синтезируются, либо являются полностью нефункциональными.

II. Патология CFTR-белков на вторичном и третичном структурном уровне, приводящая к распаду клеток без достижения ними мембраны. В эту группу входят наиболее распространенные мутации муковисцидоза с кодом F508del.

III. Отклонения в работе регуляторного домена (R), который принимает участие в активизации ионного канала. Таким образом, образуется нормальное количество транспортеров регулятора трансмембранной проводимости, однако они являются нефункциональными.

IV. Дефектный CFTR канал, характеризующийся уменьшением проводимости транспортеров.

V. Нарушение процесса созревания матричной рибонуклеиновой кислоты, вызывающее снижение количества функционального белка и мРНК.

VI. Патология регуляторного действия ионных каналов.

Стоит отметить, что мутации гена муковисцидоза I – III класса относятся к наиболее тяжелым, так как сопровождаются серьезными нарушениями работы поджелудочной железы, бронхо-легочной системы, печени. Это оказывает пагубное воздействие на организм в целом и существенно сокращает продолжительность жизни пациентов с кистозным фиброзом.

Трансверсионные комбинации

У пациентов мутации гена муковисцидоза IV-V класса вызывают несущественное поражение легких с невыраженной утратой функциональности органа. Если же «легкие» мутационные формы комбинируются с трансверсиями I-III группы, то доминирующую роль играют аутопатологии IV-V типа.

— АВС-белки частично активны;

— функция поджелудочной железы не утрачена.

Однако органам дыхания следует уделить особое внимание, проводя адекватную медикаментозную терапию. После полной диагностики квалифицированный специалист назначает пациенту эффективные корректоры и потенциаторы, стимуляторы хлорных каналов и препараты, улучшающие синтез мРНК.

Впервые мутации муковисцидоза были выявлены и описаны американским паталогоанатомом Андерсоном в 1938 году. Проводя исследования, он установил, что гетерозиготы, обладающие таким селективным преимуществом, как устойчивость к гриппу токсического типа, туберкулёзу и холере, в свою очередь имеют существенный генетический недостаток – высокий риск развития хронического панкреатита. Незадолго после этого американские ученые установили этиологию данного недуга, который неразрывно связан с патологией гена CFTR – регулятора трансмембранной проводимости, отвечающего также за кодирование так называемых транспортных АВС белков.

В настоящее время установлено влияние CFTR на 18 транспортных белков и изучено около 520 мутационных форм этого аутотосомно-рецессивного недуга, которым страдают исключительно представители белой расы. Интересно, что все исследования, направленные на изучения муковисцидоза в разных уголках мира, выявили взаимосвязь между частотой развития генетической патологии регулятора трансмембранной проводимости и географическими, этническими факторами. Так, в России риск возникновения этого моногенного заболевания в разы ниже, чем в США. На пять тысяч российских детей приходится всего 1 маленький пациент с нарушениями данного гена, в то время как в США риск развития в 2 раза выше. В Азии и на Африканской континенте такая болезнь практически не встречается.

Классификация

Несмотря на широкое разнообразие мутационных форм гена CFTR, ученые выделили шесть основных классов, отличающихся по механизму изменений:

I. Белок CFTR относится к роду коротких или не синтезируется вообще. В любой случае он является нефункциональным и возникает из-за нарушения синтеза мРНК.

II. Белок имеет нарушения на уровне вторичной и даже третичной структуры. Независимо от формы патологии, такой белок не достигает клеточной мембраны и разрушается уже на пути к цитоплазме.

III. Нефункциональные белки с нарушенными регуляторными доменами.

IV. Быстрое закрытие ионных каналов, которые характеризуются частичной проходимостью хлоридов.

V. Патологии созревания мРНК, из-за которых выработка функционального белка существенно сокращается.

VI. Частичное нарушение ионных каналов. В этом случае, чаще всего наблюдается непроходимость натриевых протоков.

Особенности дельта-Р508

Более 50% случаев мусковисцидоза, диагностируемого в России, имеют мутационный код дельта-Р508. Данная форма характеризуется утратой определённых участков хромосом из полипептидной цепочки, в которых присутствует альфа-аминокислота фенилаланин-508. В результате нарушается фолдинг белка в плазмолемме и наблюдается сбой водно-электролитного обмена в эпителиальных клетках легких, поджелудочной железы и ЖКТ, репродуктивной системы и печени.

В виду нарушения секреции, внутри клеток скапливаются ионы хлора, из-за чего секрет сгущается, становится вязким и не выводится из организма. Особую беззащитность перед такими вязкими мокротами проявляют легкие, в которых начинает развиваться воспалительный процесс, что может привести к хроническому гнойному бронхиту.

Нередки случаи, когда патология гена CFTR приводит к нарушениям работы поджелудочной железы. В этом случае у новорожденных деток на этом фоне может развиться мекониальный илеус, сопровождающийся такими неприятными симптомами, как рвота с примесями желчи и зелени, увеличение живота и острыми болями в этой области, быстро развивающимся токсикозом. Бездействие в данной ситуации и неоказание экстренной помощи ребенку может привести к разрыву тонкой кишки с образованием перитонита.

Как показывает практика, у более половины пациентов формируются стойкие признаки одновременного поражения нескольких систем: то есть и легкие, и поджелудочная железа. Часто к ним присоединяются патологии печени.

Мутационная форма W1282X

Данный вид нарушения синтеза белка в регуляторе трансмембранной проводимости относится к тяжелым формам муковисцидоза (кистозного фиброза) и поражает преимущественно поджелудочную железу. При этом у пациентов развивается синдром мальабсорбции, при котором нарушается всасывание полезных питательных веществ через слизистую тонкой кишки. Дети, страдающие таким синдромом, тяжело набирают массу и значительно отстают в росте по сравнению со своими сверстниками. Явным симптомом W1282X является жирный стул.

Своевременное лечение маленьких пациентов помогает устранить ряд неприятных симптомов заболевания. Если же не уделять внимание эффективному лечению, на поздних стадиях W1282X развивается цирроз печени и постепенно поражаются все органы, в которых имеется железы, продуцирующие слизь.

Бесплодие при кистозном фиброзе

Независимо от мутационного кода, практически у всех пациентов мужского пола наблюдается врожденная биаплазия семявыносящих протоков, что обуславливает бесплодие. Однако существует разновидность, при которой фертильность мужчин сохраняется. В данном случае речь идет о носителях мутационной формы 3849+10kbC>T.

Несмотря на то, что о мутационных формах регулятора трансмембранной проводимости мировые светила знают достаточно много, у более 20% пациентов в России диагностируются неидентифицированные моногенные патологии.

Использованные источники: xn--80aafrff6aedhl7m.xn--c1avg

ВАС МОЖЕТ ЗАИНТЕРЕСОВАТЬ:

  К чему приводит гипогликемия

  Гинекомастия операция армия

Мутаций муковисцидоза

Начиная с 1960-х годов, муковисцидоз — одно из наиболее известных моногенных заболеваний человека. Это самое частое фатальное аутосомно-рецессивное генетическое заболевание детей в европеоидных популяциях, со встречаемостью приблизительно 1 на 2500 родов и частотой носительства около 1 на 25. Позиционное клонирование (см. главу 10) гена муковисцидоза (названного CFTR) в 1989 г. и выделение тремя годами ранее гена мышечной дистрофии Дюшенна стали первыми примерами возможностей молекулярно-генетических методов по идентификации генов болезней.

Вскоре после клонирования гена муковисцидоза с помощью физиологических исследований было показано, что белок, кодируемый геном CFTR, регулирует хлорный канал, располагающийся в апикальной мембране эпителиальных клеток.

Фенотипы муковисцидоза

Болезнь поражает легкие и экзокринную функцию поджелудочной железы, но главный диагностический признак — повышение концентраций хлоридов и натрия в поте (часто впервые замечаемое, когда родители целуют детей). У большинства пациентов с муковисцидозом диагноз может основываться на легочной или панкреатической симптоматике и повышении уровня хлоридов пота. Менее чем 2% пациентов имеют нормальную концентрацию хлоридов пота, несмотря на типичные клинические проявления; в этих случаях надо проводить молекулярный анализ, устанавливающий наличие мутации в гене CFTR.

Легочная патология при муковисцидозе развивается в результате избыточной секреции бронхиального секрета и повторной инфекции; первоначально ее описывают как хроническую обструктивную болезнь легких, переходящую в бронхоэктазию. Хотя интенсивное лечение легких продлевает жизнь, в конце концов, наступает смерть от инфекции и легочной недостаточности. В настоящее время около половины пациентов доживают до 33 лет при очень вариабельном клиническом течении.

Нарушения функции поджелудочной железы при муковисцидозе — синдром мальабсорбции из-за недостаточной секреции панкреатических ферментов (липазы, трипсина, химотрипсина). Нормальное пищеварение и питание в основном могут восстанавливаться при приеме ферментов поджелудочной железы. От 5 до 10% пациентов с муковисцидозом имеют некоторую остаточную функцию поджелудочной железы для нормального пищеварения и называются панкреатически достаточными.

Пациенты с муковисцидозом с достаточной функцией поджелудочной железы лучше растут и имеют более благоприятный прогноз, чем большинство больных с недостаточностью. Клиническая гетерогенность патологии поджелудочной железы, по крайней мере частично, вызвана аллельной гетерогенностью, что обсуждается далее.

У больных муковисцидозом наблюдают множество различных фенотипов. Например, у 10-20% новорожденных с муковисцидозом после рождения встречается низкая кишечная непроходимость (меконеальный илеус), наличие которой требует исключить диагноз муковисцидоза. Затрагивается также половой тракт. Хотя женщины с муковисцидозом имеют лишь незначительное снижение фертильности, более 95% мужчин с муковисцидозом бесплодны, поскольку не имеют семявыносящих протоков, фенотип, известный как врожденная двусторонняя атрезия семявыносящих протоков.

В поразительном примере аллельной гетерогенности, вызывающей частичный фенотип, было обнаружено, что некоторые бесплодные мужчины, в остальном здоровы (т.е. не имеют легочных или панкреатических проявлений), имеют врожденную двустороннюю атрезию семявыносящих протоков, сцепленную со специфическими мутантными аллелями в гене муковисцидоза. Аналогично некоторые больные идиопатическим хроническим панкреатитом имеют мутации в гене CFTR при отсутствии других клинических признаков муковисцидоза.

Ген и белок CFTR при муковисцидозе

CFTR — ген в хромосоме 7q31, ассоциированный с муковисцидозом, содержит около 190 килобаз ДНК; кодирующая область с 27 экзонами; по предсказаниям, кодирует крупный трансмембранный белок размером около 170 килодальтон. На основе предсказанной функции белок, кодируемый CFTR, назван трансмембранным регулятором проводимости муковисцидоза (англ. Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator).

Его гипотетическая структура указывала, что белок должен принадлежать к так называемому семейству транспортных белков ABC (АТФ-связанных). По крайней мере 18 транспортных белков этого семейства вовлечены в развитие менделирующих и комплексных заболеваний.

Хлорный канал CFTR имеет пять областей: две области, связанные с прикреплением к мембране, каждая с шестью трансмембранными последовательностями; две области связи с АТФ; и регуляторная область с многочисленными сайтами фосфорилирования. Значение каждой области доказано идентификацией в каждой из них вызывающих муковисцидоз миссенс-мутаций.

Отверстие хлорного канала формируется 12 трансмембранными сегментами. АТФ связывается и гидролизуется в нуклеотидной области, полученная энергия используется для открывания и закрывания канала. Управление канала связано, по крайней мере частично, с фосфорилированием регуляторного домена.

Патофизиология муковисцидоза

Муковисцидоз — следствие аномального транспорта жидкостей и электролитов через апикальные мембраны эпителия. Эта аномалия приводит к патологии легких, поджелудочной железы, кишечника, гепатобилиарного дерева и мужского полового тракта. Патофизиологические аномалии наиболее хорошо объяснены для потовых желез.

Снижение функции CFTR означает, что хлориды не могут реабсорироваться в канале потовых желез, приводя к уменьшению электрохимического градиента, в норме управляющего движением натрия через апикальную мембрану. Этот дефект, в свою очередь, ведет к повышению концентрации хлоридов и натрия в поте. Влияние на транспорт электролитов аномалий в белке CFTR также тщательно изучено в дыхательных путях и эпителии поджелудочной железы.

В легких повышенное поглощение натрия и сниженная секреция хлоридов приводят к уменьшению поверхностной жидкости дыхательных путей. Следовательно, слой слизи может прилипать к поверхности клеток, нарушая откашливание и отхождение слизи, обеспечивая благоприятные условия для синегнойной палочки (Pseudomonas aeruginosa), основного возбудителя хронической легочной инфекции при муковисцидозе.

Генетика муковисцидоза

Мутации в полипептиде CFTR при муковисцидозе. Первая идентифицированная мутация при муковисцидозе, делеция остатка фенилаланина в позиции 508 (F508), в первой области, связывающей АТФ (NBD1), — самый частый дефект, составляющий до 70% всех аллелей муковисцидоза в европеоидных популяциях. В этих популяциях только семь других мутаций встречаются с частотой выше 0,5%. Описаны все типы мутаций, но наибольшая группа (почти половина) — миссенс-замены.

Остальные представляют точковые мутации других типов, менее 1% — геномные перегруппировки. Хотя выявлено более 1200 связанных с болезнью вариантов последовательности гена муковисцидоза, фактическое количество патогенных миссенс-мутаций отчасти остается неопределенным, поскольку не все подвергнуты функциональному анализу.

Хотя биохимические аномалии, связываемые с большинством мутаций при муковисцидозе, неизвестны, описаны четыре общих механизма нарушения белковой функции. Мутации 1-го класса вызывают нарушения в синтезе белка, например связанные с преждевременными стоп-кодонами или мутациями, приводящими к нестабильности РНК. Поскольку CFTR — гликозилированный трансмембранный белок, он должен обрабатываться и гликозилироваться в эндоплазматическом ретикулуме и комплексе Гольджи; мутации 2-го класса — результат дефекта белка, вызывающего нарушение его третичной структуры.

Этот класс иллюстрирует мутация F508, мутантный белок нормально не складывается и не может выйти из эндоплазматического ретикулума. Тем не менее фенотип белка F508 комплексный: кроме нарушения складывания, белок также имеет дефекты в устойчивости и активизации.

Существенные функции нуклеотид-сцепленных областей и регуляторной области иллюстрируются случаем вызывающих муковисцидоз мутаций, нарушающих регулирование белка (мутации 3-го класса). Мутации 4-го класса располагаются в мембранной области и, соответственно этой локализации, приводят к нарушению проведения хлоридов. Мутации 5-го класса уменьшают число копий CFTR. Мутантные белки класса 6 синтезируются нормально, но неустойчивы на поверхности клетки.

Генокопирование при муковисцидозе: мутации в гене эпителиального натриевого канала SCNN1

Хотя CFTR — единственный ген, сцепленный с классическим муковисцидозом, обнаружено несколько семей с неклассическими проявлениями (включая муковисцидоз-подобные легочные инфекции с менее тяжелыми нарушениями пищеварения и повышением уровня хлоридов пота), имеющих мутации в гене эпителиального натриевого канала SCNN1.

Это соответствует функциональному взаимодействию белка CFTR и эпителиального канала натрия. Основное его клиническое значение в настоящее время — демонстрация того, что пациенты с неклассическим муковисцидозом могут иметь локусную гетерогенность, и если мутации в гене CFTR не обнаружены, нужно искать аномалии в гене SCNN1.

Корреляции генотипа и фенотипа при муковисцидозе. Поскольку все пациенты с классической формой муковисцидоза имеют мутации в гене муковисцидоза, клиническая гетерогенность при муковисцидозе обусловлена аллельной гетерогенностью, эффектами других модифицирующих локусов или негенетических факторов. Из генетического и клинического анализа пациентов с муковисцидозом возникли два обобщения.

Во-первых, генотип CFTR дает возможность точного прогноза экзокринной функции поджелудочной железы. Например, пациенты, гомозиготные по частой мутации F508 или другим аллелям с нарушенным синтезом белка (например, преждевременным стоп-кодонам), обычно имеют недостаточность поджелудочной железы. С другой стороны, аллели, допускающие синтез частично функционального белка CFTR, например Argll7His, обычно имеют достаточную функцию поджелудочной железы. Во-вторых, генотип CFTR не дает оснований для прогнозирования тяжести патологии легких.

Например, тяжесть патологии легких варьирует среди гомозиготных по мутации F508 пациентов. Причины такой слабой корреляции генотипа и фенотипа для патологии легких непонятны. Недавно было сообщение о выявлении гена-модификатора патологии легких при муковисцидозе, гене, кодирующем TGFbl. Два варианта TGFbl ассоциируются с более тяжелой патологией легких при муковисцидозе. Если данный факт окажется достоверным, это может обеспечить понимание патологических механизмов, лежащих в основе патологии легких и расширить терапевтические возможности.

Использованные источники: meduniver.com

ПОХОЖИЕ СТАТЬИ:

  Несахарный диабет в моче

  Похудел и гинекомастия прошла

Мутация гена муковисцидоза

Время чтения: мин.

Муковисцидоз- это генетическое заболевание, с аутосомно-рецисивным способом передачи. Известно, что причиной муковисцидоза являются множественные изменения определенного гена, в результате которых происходит нарушение функционирования белка трансмембронного регулятора муковисцидоза (CFTR) или отмечается его полное отсутствие. Наиболее часто встречаемая мутация гена муковисцидоза была названа дельта F508. В настоящее время известно, что кроме этой мутации гена CFTR найдено более 1500 других мутаций. Но эти варианты мутаций встречаются значительно реже. CFTR ген муковисцидоза у человека локализуется на длинном плече 7-ой хромосомы в позиции q31.2

Муковисцидоз, как генетическое заболевание характеризуется широтой различных вариаций клинической картины, которая напрямую зависит от характера мутаций в гене. Выявлены виды мутации при муковисцидозе, которые приводят к тяжелым формам и мутации, при которых более легкое течение заболевания. Встречаются и такие случаи, при которых у больных одинаковые мутации, но совершенно разное течение.

В зависимости от проявления функциональных изменений выделяют классы мутации гена:

  • 1 класс мутации, которые блокируют процесс синтеза белка (G542X, W1282X, R553X, 2143delT, 1677delTA);
  • 2 класс мутации, которые вызывают задержку созревания белка (del F508, del I 507, N1303 K, S541 I,S549 R);
  • 3 класс мутации, которые вызывают нарушение регуляции функций белка, который достигает апикальной мембраны, но не активируется (G551 D, G1224 E, S1255 P);
  • 4 класс мутации, которые приводят к снижению проводимости ионов хлора (R117 H, R334 W, R347 P);
  • 5 класс, характеризуется снижением синтеза белка трансмембранного регулятора при его нормальной функции (A455 E, 3849+10kbC-T, IVS8(5T0).

Принято считать, что с 1по 3 классы мутации относятся к тяжелым, которые имеют определенную выраженную клиническую картину болезни муковисцидоз. Ген с мутации 4–5 классов относят к легким, при которых клинические проявления нечетки, с минимальными нарушениями функций поджелудочной железы.

Учитывая клиническую картину проявлений мутации в гене объединяют в четыре группы:

  • к первой относят мутации, приводящие к развитию муковисцидоза;
  • ко второй относят мутации, приводящие к развитию связанных с CFTR нарушений;
  • к третьей относят мутации, которые протекают без выявленных клинических проявлений;
  • к четвертому относят мутации, которые имеют неясные и недоказанные клинические проявления.

При наличии клинических проявлений назначают генетический анализ на муковисцидоз. CFTR ген насчитывает около 1500 различных мутаций. Вариации этих мутаций встречаются в разных популяциях с разной частотой. В некоторых случаях мутации в гене могут никак не проявляться. В связи с дороговизной генетический анализ муковисцидоз мутация в гене CFTR проводится только на 30 мутаций. Во внимание берутся мутации, встречающиеся в Восточной Европе и на территории РФ. Особенно важно это исследование для семейных пар, в которых один из членов семьи болен или является носителем мутации муковисцидоза. В результате генетического исследования возможны такие результаты, где будет указано:

  • N (норма) / N (норма) — мутация не выявлена;
  • N / M (мутации) — присутствует мутация от одного из родителей, скрытое носительство;
  • M (мутация) / M (мутация) — определена мутация по обоим родителям, диагноз подтвержден.

Преимущественным методом исследования на муковисцидоз — ДНК диагностика. Этот метод позволяет провести диагностику не только в тех тканях, в которых имеется соответствующий ген, но и в любых клетках всего организма, где можно выделить ДНК. Выделяют два вида данной диагностики: прямой и непрямой. Каждый из методов имеет свои преимущества и недостатки. В первом варианте преимуществом является то, что точность диагностики составит 100% . Анализ всех членов семьи не является необходимым. Определение мутации в определенном гене дает возможность совершенно точно подтвердить диагноз наследственного характера и определить генотип всех членов семьи. Недостаток этого метода в том, что необходимо знание конкретное размещение мутации гена в геноме, его структуры и спектр мутаций. При непрямой диагностике преимущество в том, что для выявления мутации нет необходимости в знаниях о его структуре. Для проведения анализа необходимо знать только о его размещении. Недостаток в том, что метод не имеет 100% точности. Поэтому используют в основном сразу два этих метода для получения более точного и конкретного результата.

При заболевании муковисцидоз хромосома несущая мутацию находится в 7-ой паре хромосом, что бесспорно опровергает возможность передачи этой патологии по половым принадлежностям, так как половая принадлежность определяется 23-й парой хромосом. И как стало известно при заболевании муковисцидоз, кариотип человека совершенно не меняется. Количество хромосом в геноме человека может измениться только в том случае, если присутствуют еще сопутствующие мутации.

При наличии каких либо признаков, характеризующих муковисцидоз необходимо обратится в медико-генетический центр для обследования и определения диагноза.

Использованные источники: mukovistsidoz.ru

ЧИТАЙТЕ ТАК ЖЕ:

  Несахарный диабет в моче

  Гинекомастия грудной железы у мужчин лечение

Новости медицины и достижения в области муковисцидоза

С 8 по 9 декабря 2016 года в Москве состоялось заключительное заседание экспертов по принятию документа «Национальный консенсус по муковисцидозу». Согласительный документ содержит критерии, алгоритмы и стандарты диагностики, а также рекомендации и протоколы лечения, которые будут использоваться врачами как руководство в медицинской практике ведения пациентов с самым частым наследственным заболеванием человека — муковисцидозом.

В процесс подготовки и принятия документа, занявшего около трех лет, было вовлечено более 40 ведущих специалистов из клинических и научно-исследовательских учреждений России.

Это событие имеет большое значение для здравоохранения, потому что меняет подход к разработке руководящих документов по диагностике и лечению пациентов. В настоящее время не существует единых рекомендаций по ведению пациентов с муковисцидозом, самым частым наследственным заболеванием у человека. Врачи в своей практике руководствуются разнообразными директивами, поступающими от федеральных и региональных чиновников, что не позволяет установить единый стандарт качества оказания медицинской помощи в России.

Для изменения сложившейся практики специалисты, опираясь на накопленный опыт и используя международные руководства, создали объемный документ, в котором изложили современные представления о возникновении и течении заболевания, его генетике, эффективных способах диагностики заболевания и требованиях к ним, микробиологической диагностике микробно-воспалительного поражения дыхательного тракта, фармакологическом и физиотерапевтическом лечении пациентов, новых подходах к диагностике осложнений и их терапии.

Эксперты надеются, что на основании данного консенсуса будут приняты и утверждены единые федеральные клинические рекомендации по оказанию помощи больным муковисцидозом, что позволит эффективнее выявлять и наблюдать пациентов, а в конечном счёте увеличит продолжительности жизни и улучшит её качество.

Одна из основных проблем, с которой столкнулись специалисты, работая над документом, — это необходимость выработать единые критерии постановки генетического диагноза на основании молекулярно-генетического исследования ДНК пациента. Муковисцидоз — наследуемое заболевание, вызванное нарушением структуры и функции одного из белков в клетке. В генетически разнообразной российской популяции это заболевание может быть вызвано большим количеством

различных мутаций, часть из которых приводит к полной дисфункции белка, тогда как другие лишь изменяют его активность — с этим связано значительное разнообразие в тяжести проявления заболевания: от классической тяжелой формы муковисцидоза, затрагивающей функции лёгких и поджелудочной железы, до «мягких» симптомов, которые проявляются не сразу и могут быть вовсе не распознаны врачом.

Для решения проблемы интерпретации результатов генетического анализа специалистами компании Parseq Lab (Парсек Лаб, Санкт-Петербург) и Медико-генетического научного центра (МГНЦ, Москва) была создана специализированная база данных генетических мутаций с указанием их клинических эффектов — http://seqdb.med-gen.ru/. Этот ресурс поможет российским врачам-генетикам в интерпретации результатов исследования ДНК, проводимых как обычными тест-системами, так и с использованием высокопроизводительного анализа генома (MPS/NGS).

Разработанный Консенсус будет полезен специалистам, оказывающим помощь больным муковисцидозом: педиатрам, терапевтам, генетикам, микробиологам, пульмонологам, гастроэнтерологам.

Что такое муковисцидоз

Муковисцидоз — это генетическое аутосомно-рецессивное моногенное заболевание, ассоциированное с геном CFTR, характеризующееся нарушением секреции экзокринных желез жизненно важных органов, с поражением прежде всего дыхательной и пищеварительной систем.

Когда можно диагностировать муковисцидоз

В 10—15% случаев симптомы проявляются сразу после рождения. В других случаях болезнь выявляется позже, но, как правило, в период до трех лет. В связи с этим в России муковисцидоз включен с 2007 года в программу неонатального скрининга.

Ранняя диагностика заболевания очень важна, поскольку при своевременно начатом и систематическом лечении средняя продолжительность жизни пациентов — 40 и более лет. Более того, муковисцидоз не препятствует деторождению, и пациенты создают семьи и рождают здоровых детей.

Как можно диагностировать муковисцидоз
Биохимический анализ и потовые пробы

Основной способ лабораторной диагностики — биохимический тест на иммунореактивный трипсиноген (ИРТ-тест): у больных муковисцидозом показатели превышают норму в несколько раз. Тест проводится на 4—5 сутки после рождения и является первым этапом неонатального скрининга.

При положительных первичном и подтверждающем ИРТ-тестах берутся потовые пробы с помощью которых измеряют количество хлора в потовой жидкости.
Молекулярно-генетический анализ

В случае положительных или сомнительных результатов предыдущих тестов проводится молекулярно-генетический анализ.

На первом этапе проводится рутинное исследование на наиболее частые мутации. Если частые мутации не выявлены, то назначается расширенное исследование — секвенирование ДНК. Этот метод позволяет определить последовательность нуклеотидов в ДНК (как в одном гене, так и во всем геноме), сравнить прочитанную последовательность с последовательностью референсного генома и, таким образом, понять, есть ли отклонения от нормы — вариации (полиморфизмы и мутации).

С помощью этого метода диагностики можно узнать практически обо всех генетических изменениях в гене МВТР, мутации в котором вызывают развитие болезни.

Все большее значение генетическая диагностика приобретает в связи с разработкой этиотропной и патогенетической терапии, направленной на восстановление функции гена. Расширенная генетическая диагностика методом высокопроизводительного анализа генома и последующая верная интерпретация результатов позволяет определить и проанализировать клинически-значимые генетические варианты и таким образом поставить диагноз, выбрать верную тактику лечения и назначить терапию, точный генетический диагноз также позволяет эффективно проводить медико-генетическую консультацию семьи.

Информация подготовлена:
Юлия Лямина специалист по проектной документации
Parseq Lab
+7 (812) 457 1828
www.parseq.pro

Консультируем по проблеме муковисцидоза

Консультационную линию ведет Наталия Юрьевна Каширская

(Главный научный сотрудник лаборатории генетической эпидемиологии, ФГБНУ «Медико-генетический научный центр», член рабочих групп экспертов по неонатальному скринингу и регистру Европейского общества по муковисцидозу (ECFS), д.м.н., профессор) получить консультацию

Консультации по небулайзерной терапии

Использование приборов, применение вспомогательных средств и различных аксессуаров во время ингаляции, гигиена, сервисное обслуживание приборов получить консультацию

Консультация юриста — Гришин Сергей Михайлович Адвокат,

Юридические консультации проводит Гришин Сергей Михайлович, адвокат, член Адвокатской палаты г. Москвы, к.ю.н. получить консультацию

Использованные источники: mukoviscidoz.org